中國藥促會(huì )就藥品注冊致CFDA8條修改意見(jiàn)
日期：2015/8/17
食品藥品監管總局：
貴局于2015年7月31日發(fā)布《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題的若干政策意見(jiàn)的公告》（2015年第140號）（以下稱(chēng)“公告”），提出了10項相關(guān)政策并向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。我會(huì )對此高度重視，專(zhuān)門(mén)組織相關(guān)專(zhuān)家和會(huì )員企業(yè)代表召開(kāi)會(huì )議進(jìn)行研究。大家一致認為，這些政策具有較強的針對性，對于解決藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題將發(fā)揮重要作用。但是，公告中的一些具體規定還需進(jìn)一步完善?，F將我會(huì )的研究意見(jiàn)報告如下，供參考：
一、關(guān)于仿制藥“按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批”問(wèn)題
公告明確提出“仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批”，此舉對提高我國仿制藥質(zhì)量意義重大。但是，公告提出：“對國內尚未批準上市原研藥的，按原標準有條件批準，企業(yè)在上市后3年內需通過(guò)與原研藥的一致性評價(jià)，未通過(guò)的屆時(shí)注銷(xiāo)藥品批準文號”。這一表述值得商榷，當前國家正在大力推行仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)，企業(yè)申報的仿制藥品種未通過(guò)與原研藥質(zhì)量一致性評價(jià)的，國家就不能批準上市；另一方面，如果產(chǎn)品上市三年間原研藥仍未在中國批準進(jìn)口，已批準上市的仿制藥如何做一致性評價(jià)？因此，我們建議對該政策作如下修改：
1、首先應明確參比制劑的遴選原則，尤其是對無(wú)法確定原研藥或原研藥已不生產(chǎn)的品種的替代參比制劑的遴選原則，建立中國仿制藥參比制劑目錄；要求已經(jīng)在中國上市的原研藥生產(chǎn)企業(yè)提供有關(guān)產(chǎn)品和用途的專(zhuān)利狀況；原研藥生產(chǎn)企業(yè)不能提供或者總局對其提供的信息不予認可的，總局另行確定參比制劑品種；總局在仿制藥參比制劑目錄中將有關(guān)信息予以公布。
2、組織制定具有可操作性的仿制藥分類(lèi)別、分品種的質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)指南，以更好地指導藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作。
3、針對中國尚未批準進(jìn)口的原研藥參比制劑難以獲得的問(wèn)題，明確企業(yè)獲取參比制劑的合規途徑。
4、有些原研藥研發(fā)公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標準上設置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標準或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無(wú)關(guān)的其它雜質(zhì)項目等；另外，有些上市多年的原研藥其質(zhì)量標準甚至低于國產(chǎn)仿制藥的標準。建議對此類(lèi)原研藥的仿制品種制定相應規定，并允許對原研藥標準進(jìn)行修正。
5、我國現行的藥用輔料審批制，是導致國內沒(méi)有原研藥配方中藥用級輔料的根本原因，甚至一些國外原研藥廠(chǎng)家在中國生產(chǎn)的藥品的藥物體內溶出與其在本國生產(chǎn)的藥品也存在差異。因此，應當盡快改革現行藥用輔料管理制度。
二、關(guān)于嚴懲數據造假行為
針對臨床數據造假行為，公告中相關(guān)政策關(guān)于臨床試驗機構與合同研究組織（CRO）的懲罰過(guò)輕。在當前醫院主導藥品市場(chǎng)以及臨床試驗資源相對缺乏的情況下，企業(yè)很難行使確保臨床試驗數據真實(shí)性的責任；企業(yè)的臨床質(zhì)量稽查工作往往受到臨床試驗單位的推辭和拒絕。臨床數據造假事實(shí)上更多的是不規范的CRO組織與臨床試驗機構或者其個(gè)別人員所為。
因此，建議將此條修改為：臨床研究資料弄虛作假的申請人新提出的藥品注冊申請3年內不予受理；相關(guān)臨床試驗機構的參與責任人3年內不得從事任何藥物臨床試驗，相關(guān)合同研究組織（CRO）3年內不得從事任何臨床試驗，取消其企業(yè)法人代表或數據造假者10年內從事相關(guān)工作的從業(yè)資格。
此外，藥品研制資料“不完整”與“不真實(shí)”屬于兩種性質(zhì)，應該區別對待。數據造假應該嚴懲，但藥品研制資料“不完整”應歸并到公告第三條退回不符合規定情形予以處理。
三、關(guān)于不符合條件的注冊申請處理問(wèn)題
為更好地完成總局規定的注冊申請自查工作，建議盡快制定相應的可操作性技術(shù)指南，明確對創(chuàng )新藥、改良型新藥和仿制藥各項指標的具體要求。對于一些需要根據研發(fā)進(jìn)展逐步開(kāi)展的項目，應該給予補充資料的機會(huì )。
四、關(guān)于控制改變劑型、改變酸根、堿基等問(wèn)題
對已上市活性成分藥物進(jìn)行二次創(chuàng )新，是當前國內外藥物研發(fā)的主戰場(chǎng)，滿(mǎn)足不同臨床需求不僅可以從創(chuàng )新性和科學(xué)性角度入手，還應當考慮改善用藥經(jīng)濟性和便利性。
我們認為：凡對已上市活性成分藥物進(jìn)行改良的新藥申請，受理和審批的唯一依據就是其與現有治療藥物相比是否具有更優(yōu)的臨床應用價(jià)值，而不是是否應用了新的技術(shù)。沒(méi)有臨床意義的簡(jiǎn)單改變劑型和改變給藥途徑應予嚴格限制，而改變酸根、堿基等未改變活性成分主體結構的新藥申請應區別對待。對于國內臨床急需的藥物，應鼓勵國內企業(yè)研究挑戰原研藥的外圍專(zhuān)利如衍生、制造等專(zhuān)利，通過(guò)開(kāi)發(fā)出具有與原研藥安全性、有效性相同或者更優(yōu)的新鹽、新晶型和新制劑，打破原研藥的市場(chǎng)壟斷，提早讓中國患者用上物美價(jià)廉的藥品。
因此，建議將本條修改為：嚴格控制不具有臨床價(jià)值的簡(jiǎn)單改變劑型、改變酸根、堿基以及改變給藥途徑的注冊申請的審評和審批。
五、關(guān)于臨床試驗和生物等效性試驗問(wèn)題
公告第五條提出，將生物等效性試驗由審批制改為備案制。申請人提交備案資料，總局受理后30日內未提出異議的，申請人可自行開(kāi)展生物等效性試驗。這樣規定是正確的，有利于提高工作效率。但是，由于目前藥品注冊申請人必須持有臨床試驗批件，臨床試驗研究機構才能開(kāi)展臨床研究，若簡(jiǎn)單改為備案制，臨床研究機構無(wú)法判斷該項申請是否已經(jīng)獲得藥品監管部門(mén)的備案，進(jìn)而可能無(wú)法開(kāi)展相關(guān)的試驗工作。
因此，應當建立一項生物等效性試驗備案制配套制度，明確備案的法律效力。在總局網(wǎng)站上增添一項生物等效性試驗備案查詢(xún)服務(wù)，凡生物等效性試驗申請受理30天后總局未提出異議的，申請狀態(tài)欄均標示為“未提出異議”，讓申報人和臨床試驗機構通過(guò)查詢(xún)該申請的狀態(tài)及時(shí)開(kāi)展相關(guān)的生物等效性試驗。
六、關(guān)于加快臨床急需藥品的審批及專(zhuān)利問(wèn)題
1、建議將“加快臨床急需藥品的審批”和“專(zhuān)利相關(guān)問(wèn)題”分為兩個(gè)單獨的條款予以闡述。
2、建議實(shí)行單獨排隊、加快審評審批的國際同步申請注冊的國家、地區，除了歐盟、美國之外，增加日本。理由如下：
（1）日本與美國、歐盟同為“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議（ICH）”的三大創(chuàng )始機構之一。目前ICH中以美國、歐盟和日本為首的17個(gè)國家的制藥工業(yè)產(chǎn)值占全球的80%，研發(fā)費用占全球接近90%。
（2）日本藥品審評標準和審評模式符合國際慣例和國際準則，部分要求甚至比美國、歐盟更加嚴格。
（3）日本對創(chuàng )新藥的審批速度已經(jīng)超越美國、歐盟。日本批準了一些全球唯一獲準上市的新藥。由于日本同屬亞洲種屬，疾病譜與中國相似，有些新藥更加適合中國患者。
3、第七條提出：臨床急需、短缺藥品清單，由總局會(huì )同有關(guān)部門(mén)研究提出意見(jiàn)報國務(wù)院批準后納入加快審批范圍。對此，我們提出兩點(diǎn)意見(jiàn)：
一是，總局作為國務(wù)院藥品監督主管部門(mén)，制定需要加快審批藥物清單這種具體工作應屬總局的職責范圍，報送國務(wù)院批準既無(wú)必要也不現實(shí)。
二是，清單遴選工作至關(guān)重要，控制此項工作的道德風(fēng)險的關(guān)鍵是切實(shí)實(shí)施公開(kāi)、透明的工作程序和制定科學(xué)公正的規則。具體包括：（1）制定清單遴選工作程序，明確進(jìn)入清單候選藥物的標準和清單遴選規則；（2）成立一個(gè)由相關(guān)部門(mén)以及臨床醫生、行業(yè)協(xié)會(huì )、患者團體代表等組成的專(zhuān)家委員會(huì )，廣泛聽(tīng)取各方意見(jiàn)并提出遴選建議；（3）制定專(zhuān)家委員會(huì )遴選規則，建立有利害關(guān)系的專(zhuān)家回避機制。專(zhuān)家委員會(huì )名單、討論內容和專(zhuān)家意見(jiàn)應當予以公布，通過(guò)公開(kāi)透明達到公平、公正。
七、關(guān)于專(zhuān)利藥品的仿制藥品申報受理時(shí)間
公告第七條提出：對受我國專(zhuān)利法保護并在專(zhuān)利期內的藥品，總局在該藥品專(zhuān)利期屆滿(mǎn)前6年開(kāi)始受理臨床試驗申請，前2年內開(kāi)始受理生產(chǎn)申請。不符合此規定的，不受理其注冊申請；已經(jīng)受理的，退回企業(yè)屆時(shí)重新申報。
此規定的目的是為了緩解申報積壓壓力，可以理解，但必須認識到其存在法律、政策沖突。首先，世界各國包括中國的專(zhuān)利法都確認只要不進(jìn)行生產(chǎn)銷(xiāo)售，利用已有專(zhuān)利進(jìn)行研發(fā)不侵犯原有專(zhuān)利權；因此，企業(yè)在專(zhuān)利期內研發(fā)并申報藥品并不違法，目前規定只能在專(zhuān)利權屆滿(mǎn)前6年方開(kāi)始受理缺少法律根據。其次，由于專(zhuān)利權來(lái)自于法律授權，因此是可以撤銷(xiāo)、變更、轉讓的權利，其專(zhuān)利權可能具有不確定性。中國作為一個(gè)正在努力推動(dòng)醫藥創(chuàng )新的國家，應當鼓勵國內企業(yè)挑戰已有專(zhuān)利或者專(zhuān)利無(wú)效，僅僅因為藥品具有專(zhuān)利權就限制他人申報顯然根據不足，也無(wú)法反映專(zhuān)利的實(shí)際狀態(tài)。再次，對已經(jīng)受理的品種因專(zhuān)利問(wèn)題退回企業(yè)屆時(shí)重新申報的規定，違反了“法不溯及既往”的法治原則。
我們認為，專(zhuān)利問(wèn)題比較復雜，不能用一刀切的簡(jiǎn)單辦法處理。應當建立類(lèi)似美國藥品橘皮書(shū)（專(zhuān)利鏈接制度）的中國藥品信息目錄，收載包括藥品專(zhuān)利狀態(tài)的相關(guān)信息。仿制藥企業(yè)根據藥品專(zhuān)利狀態(tài)確定是否進(jìn)行仿制，如果出現糾紛由當事雙方提請司法解決，藥品監管部門(mén)依據司法判決決定是否批準藥品上市。因此，建議區分不同情況分別作出規定。
八、關(guān)于限制審批仿制藥品種目錄問(wèn)題
公告第九條提出，總局會(huì )同有關(guān)部門(mén)適時(shí)發(fā)布《限制審批仿制藥品種目錄》，其目的是引導企業(yè)藥物研發(fā)、避免資源浪費。但是，這一規定存在以下問(wèn)題：
一是，目前明確列入限制審批仿制藥品種范圍中的“活性成分不明確、結構不清楚或療效不確切的品種”、“安全性存在風(fēng)險的品種”，根據《藥品管理法》的相關(guān)規定，應當屬于不予批準的品種?！端幤饭芾矸ā返谒氖l規定：對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷(xiāo)批準文號或者進(jìn)口藥品注冊證書(shū)。
二是，將市場(chǎng)供大于求的品種列入《限制審批仿制藥品種目錄》的規定，不符合十八屆三中全會(huì )“讓市場(chǎng)在資源配置中發(fā)揮決定性作用”的精神。藥品市場(chǎng)容量問(wèn)題應該交由市場(chǎng)調節，國家藥品監管部門(mén)只對藥品的安全、有效和質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行監管。另外，該規定可能對先期獲準上市品種，特別是原研藥形成事實(shí)上的市場(chǎng)保護，有違公平競爭原則，不利于通過(guò)市場(chǎng)競爭實(shí)現藥品的優(yōu)勝劣汰，進(jìn)而達到為患者提供質(zhì)量更優(yōu)、價(jià)格合理的藥品以及降低公共衛生藥品費用支出的醫改目標。
因此，建議將《限制審批仿制藥品種目錄》改為《仿制藥審批品種公示》，設立仿制藥注冊申報品種定期公示制度，并且根據仿制藥重復申報的嚴重程度，適時(shí)發(fā)布重復申報嚴重品種目錄，以引導企業(yè)及時(shí)調整藥物研發(fā)方向。
專(zhuān)此報告。
二〇一五年八月十三日
信息來(lái)源：醫藥精英俱樂(lè )部
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