醫藥制造業(yè)風(fēng)暴來(lái)襲，多數仿制藥將出局
日期：2015/8/25
我國的醫藥制造行業(yè)正經(jīng)歷一場(chǎng)風(fēng)暴。
風(fēng)暴眼是國務(wù)院8月18日頒布的《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》?！兑庖?jiàn)》旨在提高仿制藥質(zhì)量，鼓勵創(chuàng )新藥研發(fā)。意見(jiàn)是一綱領(lǐng)性文件，對即將出臺的《新藥管理辦法實(shí)施條例》和新版《藥品注冊管理辦法》具有指導意義。
業(yè)內較為一致的看法是，國務(wù)院批準藥品醫療器械審評審批制度改革，目的是想從體制上進(jìn)行傷筋動(dòng)骨式的改革，畢其功于一役。對于創(chuàng )新藥與仿制藥企業(yè)而言，前者將享受多重便利，后者多數藥品可能被淘汰出局。
《意見(jiàn)》出臺對于仿制藥公司而言，不亞于一場(chǎng)地震，他們中的大多數可能會(huì )因此受到毀滅性的打擊。藥監總局副局長(cháng)吳湞在國務(wù)院新聞發(fā)布會(huì )上表態(tài)稱(chēng)，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價(jià)。其他仿制藥的一致性評價(jià)，將逐步在十年內解決。在規定期限內未通過(guò)質(zhì)量一致性評價(jià)的仿制藥，退出市場(chǎng)。質(zhì)量一致性評價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進(jìn)行。
仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)，是個(gè)老生常談的話(huà)題，藥監總局為何屢屢提及？這就需要弄明白三個(gè)問(wèn)題：什么是仿制藥，為何以2007年為節點(diǎn)，質(zhì)量一致性評價(jià)對行業(yè)將產(chǎn)生什么影響？
回答上述問(wèn)題，得先從我國仿制藥行業(yè)的現狀說(shuō)起。來(lái)自藥監總局的數據顯示，我國現有藥品批準文號接近19萬(wàn)個(gè)，其中化學(xué)藥12.2萬(wàn)個(gè)，約占2/3，其余為中藥和生物制劑。由于我國在化學(xué)藥研制上長(cháng)期落后、自主創(chuàng )新嚴重不足，12.2萬(wàn)個(gè)化學(xué)藥品中95%以上是仿制藥?！叭绻凑諊H上嚴格的創(chuàng )新藥定義，恐怕99%都是仿制藥?！眾W吉娜藥業(yè)董事長(cháng)魏國平稱(chēng)，按數量講，中國絕對是仿制藥第一大國；從質(zhì)量看，中國基本是仿制藥的山寨之國。
何以見(jiàn)得？這從WHO對中國仿制藥的態(tài)度可見(jiàn)一斑。WHO統計年鑒顯示，中國進(jìn)入WHO采購目錄的藥品數量?jì)H6個(gè)，印度則是194個(gè)。更讓中國醫藥人尷尬的是，WHO從中國采購的藥品大多數用于非洲。何以至此？在魏國平看來(lái)，欠缺質(zhì)量一致性評價(jià)是主因。換言之，WHO對中國化學(xué)仿制藥的療效與安全性并不認可。
仿制藥與原研藥的質(zhì)量一致性評價(jià)為何如此重要？先說(shuō)說(shuō)什么是原研藥，原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在世界上第一個(gè)研制出某一藥物的公司品牌。原研藥上市前，一般需要經(jīng)過(guò)嚴格的動(dòng)物實(shí)驗、人體臨床一、二、三期實(shí)驗，然后經(jīng)四期臨床放大實(shí)驗證明療效準確、安全可靠后才能向市場(chǎng)推廣。
仿制藥是世界醫藥界特有的藥品研發(fā)與生產(chǎn)制度，起源于1984年美國食品藥品監督局，后被歐洲、日本等發(fā)達國家采用。魏國平解釋稱(chēng)，雖然我國一直在生產(chǎn)仿制藥，但從嚴格意義上講，直到2007年7月10日國家食藥監局頒布《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)，我國仿制藥的質(zhì)量才開(kāi)始與國際接軌。而那時(shí)，12.2萬(wàn)個(gè)化學(xué)仿制藥已按2005年5月1日實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》(局令第17號)完成注冊審批，就此埋下了中國仿制藥療效問(wèn)題的禍根。
所以，2007年是個(gè)分水嶺，藥監總局的態(tài)度也很鮮明，質(zhì)量一致性評價(jià)工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進(jìn)行。在此之前的仿制藥是按照“同類(lèi)仿制藥的國家標準”進(jìn)行對照的，有點(diǎn)“摻水之后再摻水”的意思。同時(shí)，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。
魏國平說(shuō)，美國食藥監局規定，仿制藥的劑型(如片劑、膠囊、口服液)、藥物(活性成分，如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬)含量、用法用量，不僅要與原研藥完全相同，最為關(guān)鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱(chēng)之為仿制藥，而是仿冒藥、山寨貨。
那么，如何評價(jià)仿制藥與原研藥療效的一致性？做法就是國際通行的人體生物等效性試驗。選擇18-24個(gè)健康志愿者，進(jìn)行原研藥與仿制藥的雙盲試驗，通過(guò)對受試者血液中藥物含量的統計學(xué)分析處理，來(lái)判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度到達80%-130%。形象地講，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關(guān)系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近，否則就是“貍貓換太子”。
但客觀(guān)情況是，我國的仿制藥與原研藥的關(guān)系已經(jīng)遠遠超越“母子關(guān)系”。2005年5月1日國家首部《藥品注冊管理辦法》(局令17號)第二十五條規定，“申請已有國家標準的化學(xué)藥品注冊，一般進(jìn)行生物等效性試驗”。文件強調的原則是“一般”而非“必須”。
2007年7月10日，國家食藥監局修訂《藥品注冊管理辦法》，其中第七十四條規定，“仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用”。需要特別注意的是，中國仿制藥參比的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也是我國仿制藥與國際通行仿制藥的本質(zhì)差異點(diǎn)。
通俗地講，國際標準仿制藥只能是“母女一代”關(guān)系，而中國仿制藥可以是“奶奶孫女二代”、“太奶奶孫女三代”關(guān)系。形象地說(shuō)，中國仿制藥和原研藥都出了“五服”的血緣范圍了。
到此，就不難理解2007年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價(jià)。魏國平認為，現在市面上的12.2萬(wàn)個(gè)仿制藥，最終能通過(guò)與原研藥生物等效性試驗的少之甚少。絕大多數仿制藥在研制過(guò)程中，根本沒(méi)做過(guò)與原研藥處方與工藝對比的系統研究，有的名義上做了，但有造假的難言之隱。
由此看來(lái)，除了那些已經(jīng)建立了強大研發(fā)隊伍、能自己解決一致性評價(jià)中的技術(shù)難題的藥企外，其它藥企只能淘汰出局?！叭珖?700家藥企中，九成的中小藥企沒(méi)有研發(fā)中心，剩下一成的大中型藥企，有強大研發(fā)能力的也是鳳毛麟角?！蔽簢秸f(shuō)，質(zhì)量一致性評價(jià)，是所有仿制藥企業(yè)繞不過(guò)的坎兒。
在仿制藥蒙受當頭一棒之際，創(chuàng )新藥行業(yè)開(kāi)始偷著(zhù)樂(lè )?！兑庖?jiàn)》對創(chuàng )新藥的審評審批給予諸多方便，旨在加快創(chuàng )新藥上市節奏?！兑庖?jiàn)》提出，對創(chuàng )新藥實(shí)行特殊審評審批制度；加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng )新藥，列入國家科技重大專(zhuān)項和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的藥品，轉移到境內生產(chǎn)的創(chuàng )新藥和兒童用藥，以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng )新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng )新藥。
同時(shí)，開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。允許藥品研發(fā)機構和科研人員申請注冊新藥，在轉讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復進(jìn)行藥品技術(shù)審評。
“從本次藥審改革文件由國務(wù)院層面下發(fā)就可以看出，國家對于我國新藥研發(fā)的重視程度已經(jīng)上升到戰略層面。這意味著(zhù)中國制藥創(chuàng )新將迎來(lái)新的發(fā)展階段?！睂τ谏鲜稣叩穆涞?，上海某藥企研發(fā)負責人張華如是評價(jià)。
恒瑞醫藥主管研發(fā)的副總經(jīng)理張連山表示：“我們非常欣賞國家層面在藥品審評審批方面做出的重大改革，這將極大地改善我國制藥創(chuàng )新環(huán)境，對創(chuàng )新的支持力度很大，有利于促進(jìn)國內制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng )新的積極性，對國內新藥的質(zhì)量水平提升和上市速度預計都會(huì )有較大的意義?！?/span>
近年來(lái)國家一直在各個(gè)層面推動(dòng)我國藥物創(chuàng )新的發(fā)展，尤其是重大疾病和臨床急需藥物的創(chuàng )新研發(fā)。各項政策接連推出，比如2009年《新藥注冊特殊審批管理規定》頒布實(shí)施，2013年《生物制品特殊審批程序品種界定說(shuō)明》下發(fā)，同時(shí)《臨床急需仿制藥優(yōu)先審評工作程序》也在制定當中。
這一系列政策的先后推出，為我國重磅領(lǐng)域產(chǎn)品的申報上市帶來(lái)有效促進(jìn)作用。截至2015年3月11日，CDE的重大專(zhuān)項注冊產(chǎn)品受理號共有205個(gè)，特殊通道的注冊產(chǎn)品受理號共942個(gè)，包括進(jìn)口受理號391個(gè)和國內產(chǎn)品受理號551個(gè)，抗腫瘤藥是特殊通道申報最多的領(lǐng)域。
其中，恒瑞醫藥是特殊審批品種總數、臨床申報數和生產(chǎn)申報數最多的企業(yè)，恒瑞已經(jīng)上市的一類(lèi)新藥艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年國內上市的重磅產(chǎn)品均是通過(guò)特殊審批上市。此外，江蘇豪森、浙江海正等也是特殊審評審批產(chǎn)品較多的企業(yè)。
“目前國務(wù)院層面的文件主要是框架性?xún)热?，后續相信CDE會(huì )給出更加具有操作性的細則文件，比如腫瘤藥會(huì )否采取備案制；審評審批時(shí)間縮短能否達到2-3個(gè)月；罕見(jiàn)病如何定義，國家是否會(huì )在價(jià)格和稅收等方面予以支持。這類(lèi)問(wèn)題都是我們所關(guān)心期盼的?！睆堖B山告訴中國證券報記者。
張連山提到的具體細則，同樣是作為研發(fā)負責人的張華關(guān)注的核心。張華說(shuō)，從美國罕見(jiàn)病藥物的發(fā)展來(lái)看，后續的支持政策對藥物上市的速度有著(zhù)至關(guān)重要的作用。尤其是2012年《FDA安全與創(chuàng )新法案》正式實(shí)施，癌癥藥物、孤兒藥和抗感染藥物的研發(fā)上市速度大為加快。宏源證券研究報告指出，近年FDA通過(guò)特殊通道批準的藥物明顯增加。2012年FDA批準的39個(gè)新藥中，22個(gè)(56%)是通過(guò)其中1條特殊審評項目獲批的，9個(gè)(23%)新藥則是通過(guò)2條以上獲批。
這意味著(zhù)，制定具體的實(shí)施細則或許會(huì )成為某個(gè)領(lǐng)域發(fā)展速度的關(guān)鍵性因素，針對不同情況給出不同的方案會(huì )是更有操作性的做法。張華指出，目前國內許多疾病用藥領(lǐng)域在研發(fā)方面存在的問(wèn)題并不一樣，比如兒童藥物的研發(fā)障礙并不在于審評審批的快慢，而在于研發(fā)困難，包括臨床試驗和藥物定價(jià)等。
“當前中國本土的研發(fā)創(chuàng )新能力已經(jīng)在很多領(lǐng)域都有大的突破，未來(lái)國家對藥物創(chuàng )新的鼓勵支持不能僅僅停留在直接的項目資金支持等粗淺層面。制定相關(guān)政策，讓企業(yè)能夠看到更加長(cháng)遠的發(fā)展路徑和前景，讓各項環(huán)境更加透明，政策規劃更加明晰，是真正的研發(fā)企業(yè)最需要的內容?！睆埲A說(shuō)。
《意見(jiàn)》在鼓勵創(chuàng )新方面還有另一個(gè)亮點(diǎn)：將試點(diǎn)上市許可持有人制度。之前我國的藥品批文都是和藥品工業(yè)企業(yè)資質(zhì)綁定的，如果你是一個(gè)科研組織，研發(fā)出了某種新藥，要么賣(mài)給企業(yè)，要么投資建廠(chǎng)，沒(méi)有第三條路。賣(mài)給企業(yè)是一錘子買(mǎi)賣(mài)，很多科研人員不甘心，也不利于持續創(chuàng )新；而要投資建廠(chǎng)其實(shí)有點(diǎn)浪費資源，因為中國制藥業(yè)目前看來(lái)硬件資源已經(jīng)過(guò)剩了。
吳湞解釋?zhuān)皩?shí)行上市許可持有人制度，使得我們的科研人員、科研機構在創(chuàng )新活動(dòng)過(guò)程當中擁有產(chǎn)品的所有權，只要他擁有了所有權，就可以把這種產(chǎn)品變成資本，而不簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單是商品，而是資本，可以入股，可以投資，也可以委托生產(chǎn)。這樣的話(huà)，使得創(chuàng )新的活力大大提升?！?/span>
這些年，藥品審評周期過(guò)長(cháng)，一直是藥監總局久治不愈的頑疾。
國家藥監總局副局長(cháng)吳湞列了一組數字：現在在審的藥品有2.1萬(wàn)個(gè)品種，其中90%是仿制藥。再進(jìn)一步細化，其中8個(gè)品種有100多家企業(yè)在申報；23個(gè)品種有50-99家在申報；89個(gè)品種有20-49家企業(yè)申報。吳湞表示，2016年初步消除積壓；2017年實(shí)現年度進(jìn)出平衡；2018年將按時(shí)限完成審評。
審評人員數量太少是藥品審評周期過(guò)長(cháng)的客觀(guān)原因。吳湞說(shuō)，目前總局一年接到的報批是8000-10000件，但是審評人員只有120人。而美國食藥監局僅化學(xué)藥品審評人員就有5000人，每年承擔的審批品種只有3000個(gè)。將來(lái)，“審評中心會(huì )借助社會(huì )資源，包括一些科研機構、高等院校，以及藥監系統的現有審評人員，把資源調動(dòng)起來(lái)，我們完全可以通過(guò)購買(mǎi)服務(wù)的方式，把一些技術(shù)力量集中到我們這里來(lái)?！眳菧澱f(shuō)。
在《意見(jiàn)》下發(fā)之前，藥監總局已于7月31日下發(fā)《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題的若干政策意見(jiàn)的公告(2015年第140號)》(下稱(chēng)“140號文”)。針對臨床數據造假，140號文給出嚴厲的處罰措施：核查人員在藥品審評過(guò)程中，發(fā)現藥品研制資料不完整、不真實(shí)的不予批準；發(fā)現有臨床數據弄虛作假的，追究參與造假的申請人、臨床試驗機構或合同研究組織中直接責任人的責任，并將其列入“黑名單”向社會(huì )公開(kāi)相關(guān)信息；臨床研究資料弄虛作假申請人新提出的藥品注冊申請3年內不予受理；參與臨床試驗資料弄虛作假的臨床試驗機構和合同研究組織整改驗收完成前不接受其參與研究的申報資料；弄虛作假的直接責任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料十年內不予受理。
醫藥界對此較為一致的意見(jiàn)是：這些處罰措施的嚴厲程度史無(wú)前例，最高層決心可見(jiàn)一斑。
魏國平介紹，藥品注冊申請資料造假在業(yè)界是公開(kāi)的秘密，從初始研究資料、生產(chǎn)工藝數據到臨床試驗(其中包括生物等效性試驗)報告，形成了一條灰色的造假產(chǎn)業(yè)鏈，已然成為阻礙我國醫藥工業(yè)健康發(fā)展的毒瘤。造假猖獗的原因有許多，有歷史原因，有審批管理部門(mén)的原因，有申請單位的原因等，但根本原因則是我國藥品研發(fā)隊伍總體技術(shù)能力低下。
臨床研究公司泰格醫藥總經(jīng)理助理劉春光示，此次140號文對藥品注冊的問(wèn)題清理，對行業(yè)主流藥企是明顯的利好，泰格已經(jīng)將這次市場(chǎng)整頓視為進(jìn)一步擴大業(yè)務(wù)的歷史性機會(huì )在全國布局。
劉春光同時(shí)提出，過(guò)往大型藥企組織較大團隊做藥品注冊申報甚至實(shí)施臨床項目的做法可能面臨調整，從利益回避的原則出發(fā)，外包給第三方臨床研究合同機構是較好的選擇。而那些小型研發(fā)企業(yè)，如靠幫企業(yè)做申報資料的，此次可能全部被淘汰出局，在產(chǎn)業(yè)的提升過(guò)程中，行業(yè)的洗牌在所難免。
劉春光判斷，經(jīng)過(guò)這輪清理整頓，獲得資本支持的創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)的市場(chǎng)份額會(huì )明顯增加。在機會(huì )面前，像泰格醫藥這樣出身于國內市場(chǎng)的臨床研究公司，相比跨國企業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈條更加豐富，對市場(chǎng)的反應速度更敏捷，適應國內環(huán)境把握機會(huì )的能力更強，立足國內拓展全球的發(fā)展前景會(huì )持續看好。
廣州博濟醫藥生物技術(shù)股份有限公司副總經(jīng)理譚波也認為，從140號文中可以看出監管當局對于解決藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題的決心和態(tài)度，同時(shí)也體現出變“堵”為“疏”的策略，引導、鼓勵企業(yè)創(chuàng )新，以解決臨床急需。
信息來(lái)源：醫藥手機報 |
