中國首例復方現代創(chuàng )新中藥引入美國市場(chǎng)——天士力復方丹參滴丸再創(chuàng )中藥國際化新里程碑
日期：2018/9/16
2018年9月6日，天士力醫藥集團股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“天士力”）與美國制藥企業(yè)Arbor Pharmaceuticals, Inc.（簡(jiǎn)稱(chēng)“Arbor公司”）宣布，就T89在美國的研發(fā)與市場(chǎng)銷(xiāo)售展開(kāi)全面合作。根據協(xié)議，Arbor公司將出資最高2300萬(wàn)美金的研發(fā)付款，與天士力方共同進(jìn)行T89美國FDA相關(guān)臨床開(kāi)發(fā)研究和藥政申報；同時(shí)獲得T89相關(guān)適應癥在美國本土的獨家銷(xiāo)售權，天士力方在藥品上市后可獲得最高5000萬(wàn)美金的銷(xiāo)售里程碑付款，以及最高可達毛利50%的銷(xiāo)售分成。
此次合作開(kāi)創(chuàng )了中國首例復方現代創(chuàng )新中藥銷(xiāo)售許可權引入美國市場(chǎng)的先河，雙方管理層都高度重視此次合作，在美國馬里蘭州舉行合作簽字儀式。天士力控股集團總裁、天士力醫藥集團股份有限公司董事吳迺峰，天士力控股集團董事局執行主席、天士力醫藥集團股份有限公司董事長(cháng)閆凱境，天士力醫藥集團副董事長(cháng)、天士力北美藥業(yè)總經(jīng)理孫鶴；Arbor公司首席執行官Ed Schutter、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)副總裁Thom Rowland、商務(wù)拓展副總裁Brian K. Adams博士，臨床研發(fā)副總裁Steven D. Caras博士出席了活動(dòng)。
記者根據此前美國FDA網(wǎng)站公布信息來(lái)看，全球獲批的植物藥僅有2例，且皆為美國國外單方植物藥產(chǎn)品。T89是中國首個(gè)完成FDA臨床Ⅲ期階段的復方現代中藥產(chǎn)品，其他中國公司申報的中藥產(chǎn)品均處于臨床I期和Ⅱ期，進(jìn)度相對較慢。
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T89 FDAⅡ期和Ⅲ期試驗數據經(jīng)過(guò)美國藥企嚴格盡調并獲認可
Arbor公司是美國心腦血管領(lǐng)域專(zhuān)科處方藥物銷(xiāo)售公司，目前銷(xiāo)售的兩款心腦血管產(chǎn)品均為First-in-class產(chǎn)品，在引入知名藥品方面美方擁有嚴格且完整的盡調體系，與其合作的制藥公司也都是國際知名的醫藥公司，Arbor此前就曾引入過(guò)全球知名藥企日本武田制藥的心腦血管藥物。
經(jīng)歷多輪盡調之后，Arbor對T89在美國進(jìn)行的Ⅱ期和和全球多中心進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗經(jīng)歷和數據如數家珍。Ⅱ期臨床數據顯示T89用于穩定性心絞痛二次發(fā)作預防和治療的臨床試驗黃金觀(guān)察指標，即對最大運動(dòng)耐受時(shí)間的改變具有統計學(xué)顯著(zhù)和臨床顯著(zhù)雙重意義。Ⅲ期臨床數據顯示第六周時(shí) T89 的高、低劑量治療組相對安慰劑組和三七組對提高平板運動(dòng)時(shí)間在 p<0.05 統計學(xué)水平上具有顯著(zhù)意義，臨床試驗實(shí)際統計結果 p 值為 0.02，而且運動(dòng)時(shí)間提高的趨勢和速率的臨床意義顯著(zhù)；第四周的點(diǎn)對點(diǎn)比較結果統計學(xué)臨界顯著(zhù)。
美國Arbor公司聘請的數據統計專(zhuān)家認真分析T89十多年的研發(fā)數據，尤其是T89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發(fā)數據，統計結果與天士力公告情況一致，美國Arbo認為T(mén)89美國FDAⅡ期和Ⅲ期研發(fā)數據真實(shí)、可信。同時(shí)，Arbor盡調了T89在美國的7項授權發(fā)明專(zhuān)利，這些專(zhuān)利覆蓋了T89產(chǎn)品、制劑、臨床用途、以及需要FDA批準的CMC各項指標。這些專(zhuān)利除了美國區域以外，還通過(guò)PCT保護途進(jìn)入了歐洲、日本、澳大利亞和韓國等其他國家和地區。
此外，Arbor公司高管還專(zhuān)程到訪(fǎng)天津天士力總部，詳細地盡調了天士力的國際化生產(chǎn)能力。天士力結合國際市場(chǎng)的需求和標準，優(yōu)化原材料種植、加工、提取、制劑、流通等各個(gè)產(chǎn)業(yè)節，實(shí)施國際標準管理，全面優(yōu)化升級現有產(chǎn)業(yè)鏈。天士力還創(chuàng )新運用國際領(lǐng)先的現代中藥過(guò)程控制技術(shù)，建立了中藥生產(chǎn)過(guò)程一致性評價(jià)方法，實(shí)現了中藥生產(chǎn)的數字化和智能化?，F場(chǎng)的所見(jiàn)所聞，讓Arbor公司堅定了對天士力國際化生產(chǎn)質(zhì)量的信心。
美方正是基于對于天士力生產(chǎn)能力的了解，對產(chǎn)品、專(zhuān)利、試驗數據的信心，以及參加FDA和天士力溝通會(huì )議，感受到FDA對天士力臨床方案合理性與專(zhuān)業(yè)度的認可后，才做出與天士力達成合作的決定與天士力一同出資完成最后階段的美國試驗，獲得產(chǎn)品美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售許可權，共同分享利益?！盎谖覀儗τ赥89臨床研發(fā)數據研究顯示，要開(kāi)展的FDA三期驗證性試驗應該會(huì )成功?！?Arbor公司業(yè)務(wù)發(fā)展副總裁Brian K. Adams表示：“在數百名患者進(jìn)行的先前研究表明，T89具有良好的抗心絞痛特性，而且副作用小，可以長(cháng)期服用。如果獲得批準，我們相信一些心臟病專(zhuān)家會(huì )更喜歡天然植物治療的選擇，其治療效果、安全性和長(cháng)期服用無(wú)負作用均優(yōu)于市場(chǎng)上現有的產(chǎn)品?！?
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美國專(zhuān)業(yè)藥企認可T89的藥物療效和潛在價(jià)值，提前投資心腦血管創(chuàng )新藥
作為專(zhuān)科心腦血管處方藥銷(xiāo)售公司，Arobor公司一直在全球范圍內尋找藥物療效好的創(chuàng )新藥。不同于引入其他化學(xué)藥產(chǎn)品，T89作為復方現代中藥對Arbor來(lái)說(shuō)也是一項全新的挑戰。Arbor判斷美國市場(chǎng)已經(jīng)做好迎接復方中藥的充分準備，并認為T(mén)89可以成為一個(gè)美國心腦血管的主導產(chǎn)品。
Arbor管理層認為，盡管T89在藥品品類(lèi)屬于全新品類(lèi)，但其有別于化學(xué)藥作用機理的優(yōu)異表現給他們帶來(lái)了極大信心：T89作為復方現代中藥表現出了典型的作用持久穩定的特性，經(jīng)過(guò)Ⅱ期Ⅲ期試驗數據分析，發(fā)現中藥隨著(zhù)服藥時(shí)間的延長(cháng)，療效呈現逐漸遞增。同時(shí)對標市場(chǎng)上同類(lèi)適應癥產(chǎn)品用藥，雷諾嗪會(huì )導致QT間期延長(cháng)、硝酸甘油長(cháng)期服用具有耐藥性、阿司匹林則會(huì )部分導致胃出血，T89副作用非常低。
T89已接近Ⅲ期試驗最后沖刺階段也是Arbor選擇合作一個(gè)重要原因。T89這樣的心腦血管創(chuàng )新藥與Arbor公司的銷(xiāo)售團隊非常契合，提前投資具有很大價(jià)值。
Brian表示：“Arbor公司在美國的心血管市場(chǎng)已經(jīng)建立了商業(yè)團隊，我們有兩個(gè)心血管產(chǎn)品用于治療高血壓（Edarbi和Edarbyclor），還有一個(gè)用于治療心力衰竭產(chǎn)品（BiDil）。我們認為T(mén)89是一種潛在的、創(chuàng )新的治療慢性穩定性心絞痛的藥物，非常適合我們目前的與美國執業(yè)心臟病專(zhuān)家合作緊密的銷(xiāo)售團隊?！盩89的合作僅是開(kāi)始，天士力擁有養血清腦、丹參多酚酸、普佑克等多款心腦血管領(lǐng)域的專(zhuān)利藥品，未來(lái)雙方將更加全面進(jìn)行戰略合作。這將有助于A(yíng)rbor公司在美國構建心腦血管領(lǐng)域的核心產(chǎn)品群，在其堅實(shí)市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò )的基礎上成為美國心腦血管藥品市場(chǎng)的領(lǐng)先者。
同時(shí)，T89防治急性高原綜合征(AMS)也已獲得IND,并開(kāi)展了臨床Ⅱ期試驗，目前試驗進(jìn)度順利。
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美方對T89未來(lái)臨床試驗成功充滿(mǎn)信心
美國FDA此前對T89三期試驗給出正向回應，并指出藥物臨床價(jià)值和統計學(xué)具有顯著(zhù)意義。按照美國新藥申報要求，公司需最后增補一個(gè)六周統計顯著(zhù)的驗證性臨床實(shí)驗，作為新藥批準的依據。
中國中醫科學(xué)院江蘇分院研究員李松林表示，在美國FDA進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗的補充性試驗業(yè)內極為常見(jiàn)。以對標產(chǎn)品雷諾嗪為例，該藥物就是通過(guò)在FDAⅢ期臨床試驗之后補充了驗證性研究而最終批準上市的藥物。從1997年到2001年期間，雷諾嗪開(kāi)展了2個(gè)Ⅲ期臨床試驗。這兩個(gè)試驗均是以運動(dòng)平板為評價(jià)方法，在治療峰值時(shí)體現出治療效果，但第二個(gè)試驗在谷濃度時(shí)僅表現出臨界有效（marginal effect）。FDA認可雷諾嗪的有效性，但是還需補做了一個(gè)有效性驗證臨床研究觀(guān)察心絞痛發(fā)作次數，最終FDA批準雷諾嗪作為治療心絞痛藥物上市。
Brian表示，“天士力一直與FDA進(jìn)行了不斷的且富有成效的對話(huà)，包括最近Arbor也參加聆聽(tīng)了FDA和天士力的 C類(lèi)會(huì )議。目前天士力正在最終確定試驗方案，并將提交FDA審議討論。我們認可天士力方面的數據分析，只需要確認新一輪臨床試驗數據和我們上交FDA的方式更加嚴謹精確，在這方面我們團隊肯定可以提供一些幫助?！盇rbor公司看到，天士力與FDA的溝通非常具有建設性，FDA認可天士力的臨床方案合理性與專(zhuān)業(yè)度，這也是推動(dòng)Arbor與天士力合作的重要原因。
“我們目前的研究表明，T89應該可以在這個(gè)關(guān)鍵性FDA要求的第三期確認性試驗中獲得成功。一旦獲得成功，將毫無(wú)懸念地獲得美國FDA的批準?！盉rian說(shuō)。
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T89未來(lái)將成為北美最具競爭力心腦血管專(zhuān)利藥，美藥企看好潛在市場(chǎng)價(jià)值
北美是慢性心絞痛全球最大市場(chǎng)，年輕人久坐不動(dòng)等不良生活方式使這一市場(chǎng)不斷上升。2012年美國統計數據顯示，美國擁有慢性心絞痛的疾病患者820萬(wàn)人，且每年新增確診病人為 56.5萬(wàn)人。
目前美國心腦血管市場(chǎng)最大藥品雷諾嗪將在2019年到達專(zhuān)利有效期。而據銀河證券研究報告顯示,T89與雷諾嗪相比優(yōu)勢顯著(zhù)：安全性方面，雷諾嗪的副反應導致QT 間期延長(cháng)是無(wú)法回避的根本性問(wèn)題。雷諾嗪有藥物相互作用的黑框警示，服用其他藥物的人不能同時(shí)服用雷諾嗪。即使在這樣的情況下，雷諾嗪的市場(chǎng)銷(xiāo)售額仍可達8.89億美元。
有效性方面，T89在改變最大運動(dòng)耐受時(shí)間（TED）這一黃金指標上，無(wú)論在絕對值還是時(shí)效、量效關(guān)系方面均優(yōu)于雷諾嗪，在絕對值方面，已完成的Ⅲ期臨床試驗顯示，T89治療組與三七+冰片/安慰劑組的差異值遠大于雷諾嗪的24秒；從時(shí)效關(guān)系、量效關(guān)系看，T89從試驗第二周的20 多秒提升到第六周的80 多秒。如果T89獲批美國上市，將有望成為治療慢性心絞痛極具競爭力的藥品。
天士力和美國Arobr公司合作開(kāi)展T89 FDA臨床開(kāi)發(fā)的同時(shí)，也將同步開(kāi)展未來(lái)產(chǎn)品銷(xiāo)售方案的制訂和市場(chǎng)推廣的準備。Arbor公司目前銷(xiāo)售超過(guò)20個(gè)NDA（New Drug Application）或ANDA（Abbreviated New Drug Application）批準的產(chǎn)品，公司擁有超過(guò)500名員工，其中有約400名專(zhuān)業(yè)銷(xiāo)售人員，覆蓋全美國心腦血管的銷(xiāo)售人員也超過(guò)200多名，管理人員在制藥行業(yè)的平均從業(yè)年限超過(guò)15年，在藥品市場(chǎng)準入、產(chǎn)品上市、市場(chǎng)擴展等方面經(jīng)驗豐富。
Brian表示，“雷諾嗪是一種已被FDA批準的用于治療慢性穩定性心絞痛的產(chǎn)品，根據全球最大的醫藥研發(fā)外包（CRO）公司——昆泰醫藥（IQVIA）數據，2017年的其總銷(xiāo)售額為8.89億美元。作為第一個(gè)也是唯一一個(gè)用于治療慢性穩定性心絞痛的天然植物藥療法，我們相信T89將為全球醫生提供一個(gè)重要的新治療選擇。T89的銷(xiāo)售潛力不言而喻?！?
20多年來(lái)，天士力一直在探索一條結合現代科學(xué)標準和手段的現代中藥發(fā)展道路，持續深耕、越作越深。此次天士力與Arbor公司的成功合作，不僅是復方現代中藥進(jìn)入國際市場(chǎng)的里程碑，也是中國藥企與美國藥企合作的里程碑。這體現了美國藥企對天士力研發(fā)、質(zhì)量管理和生產(chǎn)能力的充分信任，期望未來(lái)中藥通過(guò)國際化發(fā)展，推動(dòng)更多中國醫藥企業(yè)掌握引領(lǐng)世界的創(chuàng )新能力和科技水平，培育具有世界影響力的復方現代中藥品牌。
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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