作為學(xué)術(shù)討論，該文所涉爭議點(diǎn)：
1、“H”型高血壓，有必要在指南里單設一疾病名稱(chēng)嗎？
2、藥品依葉片，有必要那么貴嗎？
3、霍勇既是依葉片的研發(fā)者，又是臨床試驗的組織者，合適嗎？
依據文中觀(guān)點(diǎn)，以上問(wèn)題的答案，好像都是否定的。
鳳凰網(wǎng)：你患的是“H型高血壓”嗎？中國醫學(xué)界大腕為此杠上了
2017年5月27日，在上海舉行的第十一屆東方心臟病學(xué)會(huì )議期間，舉行了一場(chǎng)不同尋常的辯論，辯題是“H型高血壓與腦卒中防控”。
作為反方主辯手的中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院心內科醫生張宇清回憶說(shuō)，當時(shí)的場(chǎng)面非?；鸨?，連4位主持人都親自下場(chǎng)參與辯論了，會(huì )場(chǎng)內擠滿(mǎn)聽(tīng)眾，“甚至連墻上都掛滿(mǎn)了人”。不過(guò)，讓他感到奇怪的是，當天的會(huì )場(chǎng)內有媒體記者，還有多架攝像機全程錄像，但是在會(huì )后卻沒(méi)見(jiàn)到任何與此次辯論有關(guān)的報道。
“東方會(huì )議的辯論，是我應霍勇主任的邀請才參加的，他是主持人之一。當時(shí)并沒(méi)有宣布雙方的勝負，但是我覺(jué)得，是我們贏(yíng)了。有關(guān)H型高血壓的爭議，其實(shí)業(yè)界一直都有，只是過(guò)去大家礙于情面，不愿公開(kāi)討論。但是最近，我們要修訂新版的中國高血壓防治指南，就不得不正視這個(gè)問(wèn)題了，分歧這才浮出水面?！睆堄钋逶诮邮堋吨袊侣勚芸凡稍L(fǎng)時(shí)表示。
這是一場(chǎng)牽涉中國心血管醫學(xué)領(lǐng)域諸多大腕級人物的爭論。
“H型高血壓”概念的主要提出者有兩人：一位是中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )第9屆主任委員、北大醫院心內科主任霍勇，另一位是“千人計劃”學(xué)者、深圳奧薩醫藥公司董事長(cháng)徐希平。對這一概念有不同意見(jiàn)的業(yè)內專(zhuān)家主要有：中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )第3、4屆主任委員、世界高血壓聯(lián)盟前任主席劉力生，以及中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )第8屆主任委員、北大人民醫院教授胡大一等。
然而，調查發(fā)現，在概念提出的初期，正反兩方專(zhuān)家又有某種程度的合作。促使他們分道揚鑣的過(guò)程，是一個(gè)混雜了學(xué)術(shù)與商業(yè)的復雜的故事。
01
H型高血壓理論的提出
北大醫院心內科副主任、霍勇團隊的骨干成員李建平曾經(jīng)在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)解釋說(shuō)，所謂H型高血壓，其全稱(chēng)是“伴血漿同型半胱氨酸高水平的高血壓”?！癏”一語(yǔ)雙關(guān)，既指“Hypertension（高血壓）”,又指血漿中的高水平“Homocysteine（同型半胱氨酸，以下簡(jiǎn)稱(chēng)Hcy）”。
Hcy是人體蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中生成的一種中間產(chǎn)物。正常情況下，它在人體內通過(guò)再甲基化和轉硫化兩種途徑進(jìn)行代謝。在此過(guò)程中，如果有關(guān)鍵的酶缺陷或代謝輔助因子如葉酸、維生素B12等缺乏，Hcy便不能正常代謝，就會(huì )在人體內堆積，從而對健康產(chǎn)生危害。服用葉酸（也叫維生素B9，是一種水溶性維生素），則可以有效地降低人體內的Hcy水平。
李建平在接受《中國新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)介紹說(shuō)，當前，全球醫學(xué)界公認的一個(gè)事實(shí)是：在高血壓之外，Hcy是腦卒中（即腦血管意外，又稱(chēng)“中風(fēng)”）的另一大危險因素。而中國學(xué)者的許多研究已經(jīng)發(fā)現，中國高血壓患者的腦卒中發(fā)生率遠遠高于心肌梗死（簡(jiǎn)稱(chēng)心梗），這與美國高血壓患者更多罹患冠心?。ㄆ渲邪ㄐ墓＃┱孟喾?。
為尋找這一現象背后的原因，大約在1996年前后，當時(shí)還是哈佛大學(xué)公共衛生學(xué)院副教授的徐希平，回到老家安徽，對安慶的4萬(wàn)多農村人口進(jìn)行了流行病學(xué)研究。結果發(fā)現，單獨存在高血壓或高Hcy的人群腦卒中風(fēng)險均升高，且合并存在這兩種因素者風(fēng)險更高。
據李建平介紹，在哈佛期間，徐希平與安徽醫科大學(xué)、北大醫院、安慶市衛生局等多家國內單位進(jìn)行了廣泛合作，還與北大醫院聯(lián)合培養了數名研究生。李建平就是在北大醫院博士畢業(yè)后去的哈佛，在徐希平那里做了博士后。按照李建平的說(shuō)法，2003年他從美國回到北大醫院，霍勇與徐希平兩人就是因他才認識的。
然而，在媒體報道中，霍徐二人的結識卻有不同版本。據《中國醫學(xué)論壇報》報道，“1994年，霍勇教授在美國學(xué)習期間，結識了徐希平教授。20世紀90年代，中國的心腦血管疾病發(fā)病率還在逐年上升，而在美國等發(fā)達國家，心腦血管病的發(fā)病率已經(jīng)明顯下降。如何減少中國患者心腦血管疾病的發(fā)病率是兩位教授經(jīng)常討論的問(wèn)題?！?
2007年，霍勇與徐希平合作，在世界著(zhù)名醫學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇薈萃分析，其結論是：通過(guò)長(cháng)期服用葉酸而降低Hcy水平，能夠顯著(zhù)降低腦卒中風(fēng)險。該文的第一作者與通訊作者美國霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院兒科教授王曉斌，是徐希平的妻子。
薈萃分析并不需要作者進(jìn)行嚴格的隨機對照的原始研究，它是文獻綜述的一種類(lèi)型。第二軍醫大學(xué)教授孫學(xué)軍在科學(xué)網(wǎng)的博客《〈自然〉：中國的薈萃分析文章太多了！》一文中介紹：薈萃分析是對已經(jīng)發(fā)表文獻中特定主題進(jìn)行的綜合評價(jià)，這種主題通常是對藥物和治療手段進(jìn)行效果分析。
同樣是在2007年，“在霍勇教授團隊的積極推動(dòng)下，國家一類(lèi)新藥依那普利葉酸片（商品名：依葉片）在國內獲批上市，這是血管緊張素抑制劑類(lèi)降壓藥依那普利10毫克與葉酸800微克的一個(gè)復方制劑?！币廊~片由徐希平任董事長(cháng)的深圳奧薩醫藥公司研制生產(chǎn)。
新藥上市前，需要完成三期臨床試驗。北京某頂級醫院心內科主任醫師張成光（化名）解釋說(shuō)，一般心血管類(lèi)藥物的臨床試驗，應觀(guān)察“硬終點(diǎn)事件”——也就是受試者發(fā)生卒中、心梗的情況，才能評估療效，這需要相當長(cháng)的時(shí)間。不過(guò)，他也表示，在國內，很多國產(chǎn)新藥的臨床試驗都往往做不到這一點(diǎn)，只根據中間終點(diǎn)來(lái)評估。
據李建平介紹，依葉的臨床試驗是一項國內6城市的研究，主要目的是為了驗證患者服用依葉的耐受性、安全性，以及藥物對血壓和Hcy的影響。
《中國新聞周刊》記者查閱中國知網(wǎng)，找到了發(fā)表在《北京大學(xué)學(xué)報》上的依葉三期臨床試驗結果《馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性》。這篇文章發(fā)表在當年12月，第一作者為李建平，通訊作者是霍勇，參與者還包括徐希平與現任中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )主委葛均波院士等人。根據該文，依葉的三期臨床試驗對病人進(jìn)行了8周隨訪(fǎng)。
在中國現行的藥物審批制度下，僅用了很短時(shí)間，依葉作為國家一類(lèi)新藥，就走完了從出生到上市的路。有公開(kāi)報道為證：“2006年，初來(lái)深圳創(chuàng )業(yè)的徐希平除了專(zhuān)利，幾乎一無(wú)所有。深圳無(wú)償提供研發(fā)大樓；奧薩醫藥以專(zhuān)利抵押取得貸款、財政部門(mén)貼息；新藥申報程序嚴格，深圳一路綠燈……僅僅1年，依葉就完成了國家新藥投產(chǎn)上市的全部程序?！?
某位不愿具名的專(zhuān)家告訴《中國新聞周刊》，他曾參加過(guò)國家藥監局組織的關(guān)于依葉的專(zhuān)家評估會(huì )。據他所知，包括他在內的與會(huì )大部分專(zhuān)家對依葉都持否定態(tài)度。但是最終，依葉依舊通過(guò)了審批。他又說(shuō)，“我就參加了一次評估，藥監局應該在其后又組織了多次評估?！?
2009年，霍勇團隊又開(kāi)展了“中國腦卒中一級預防研究”（CSPPT），并得到了國家“十二五”重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項的資助。臨床試驗持續5年，江蘇連云港、安徽安慶兩個(gè)地區的兩萬(wàn)多例高血壓患者參與。受試者被隨機分為兩組，實(shí)驗組每日服用依葉，對照組每日單純口服降壓藥。
據稱(chēng)，這是迄今為止世界上首個(gè)以腦卒中作為主要終點(diǎn)進(jìn)行的大規模葉酸一級預防循證醫學(xué)研究。CSPPT發(fā)現，在中國成年人高血壓患者中，以依葉為基礎的降壓治療方案，與傳統降壓藥為基礎的單純降壓治療方案相比，可以進(jìn)一步降低21％首發(fā)腦卒中的風(fēng)險，且H型高血壓人群獲益更大。文章在2015年發(fā)表于《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）上。
在2017年1月9日的國家科技獎勵大會(huì )上，霍勇、徐希平等人的“中國腦卒中精準預防策略的轉化應用”獲得國家科技進(jìn)步二等獎。該項目由霍勇聯(lián)合安徽省生物醫學(xué)研究所、深圳奧薩制藥有限公司完成。
02
修訂指南引發(fā)爭議
張宇清介紹說(shuō)，在修訂新版中國高血壓防治指南時(shí)，關(guān)于H型高血壓有兩點(diǎn)爭論，一是有人希望將H型高血壓這個(gè)名稱(chēng)正式當作一個(gè)病名列入指南。
對此，天津醫科大學(xué)總醫院心內科醫生陳俊于2016年7月在《中華高血壓雜志》發(fā)表了《對“H型高血壓診斷與治療專(zhuān)家共識”的幾點(diǎn)不同看法》一文。他在文中寫(xiě)道，這種命名對于中國特有的心腦血管病的防治可能有其積極意義，但從專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)角度來(lái)看，此分類(lèi)不能很好地融入現行的高血壓分類(lèi)之中。
目前，疾病分類(lèi)多采用病因學(xué)原則，按此，高血壓分為可發(fā)現明確病因的繼發(fā)性高血壓與未發(fā)現明確病因的原發(fā)性高血壓。高血壓可合并多種危險因素，各有其特點(diǎn)，與高血壓協(xié)同增加心血管病風(fēng)險而與高血壓病并無(wú)直接關(guān)聯(lián)的，一般稱(chēng)之為高血壓合并癥或疾病。高Hcy癥完全可納入此分類(lèi)中。從危險性而言，在眾多的危險因素中，高Hcy明顯高于其他因素而獨立致病的特點(diǎn)并未得到一致共識。2013版歐洲高血壓管理指南并未將其列為眾多高血壓危險分層因素之一。
北京阜外張宇清贊同陳俊的上述看法，他表示，“如果照這個(gè)（將H型高血壓作為一個(gè)病名的）邏輯，肥胖、高鹽飲食、飲酒都是高血壓的危險因素，那是不是也要叫肥胖高血壓，酒精高血壓？”
第二個(gè)爭論點(diǎn)是，在將Hcy看作心血管病的危險因子時(shí)，能夠有效降低心血管病風(fēng)險的Hcy濃度水平紅線(xiàn)到底是定在15微摩爾／升還是10微摩爾／升——標準定得越低，被認定為高Hcy癥的人就越多。
根據中國過(guò)去的標準，一直將15當作診斷高同型半胱氨酸血癥的標準，Hcy在15微摩爾／升以下都認為是正常水平。但在霍勇團隊的研究里，他們將Hcy定在了10。此外，他們在多個(gè)研究中發(fā)現，中國高血壓患者的血漿Hcy水平高于10的約占到75％，因此也就有了“中國高血壓患者有四分之三都是H型高血壓”這一論斷。
李建平對此的解釋是，在國外腦卒中的預防指南里，Hcy的標準就是10。對此，劉力生表示，“如果說(shuō)中國高血壓患者有70％~80％都是H型，這種說(shuō)法的商業(yè)圖謀太露骨了。如果按15的標準，這個(gè)比例就驟降到了35％左右?！?
“現有醫學(xué)研究已發(fā)現，在血漿Hcy濃度達到5微摩爾時(shí)，就已經(jīng)能觀(guān)察到對心腦血管的危害了。因此，現在已經(jīng)有人提出，Hcy就是21世紀的膽固醇?！崩罱ㄆ皆诮邮懿稍L(fǎng)時(shí)表示。
“最近，在網(wǎng)上流傳一篇《同型半胱氨酸水平是最準確的獨立健康指標》，閱讀量10萬(wàn)加……一位我極敬重的公共衛生界老專(zhuān)家給我發(fā)來(lái)個(gè)微信，轉發(fā)了這篇文章，接著(zhù)問(wèn)：‘真的嗎？’”2017年11月29日，胡大一在他的個(gè)人微信公號“胡大一大夫”上，發(fā)表了一篇題為《堅守常識和證據，不要偏離心血管疾病預防的大方向》的文章，文章的開(kāi)頭便這樣寫(xiě)道。
胡大一在這篇文章里認為，Hcy作為一個(gè)體內的基礎生化底物，其作用是復雜多樣的，作為一種疾病的單一危險因子有機理與邏輯上的困惑。相比于膽固醇升高、高血壓、糖尿病和煙草這些對動(dòng)脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）已經(jīng)明確的危險因素，高Hcy僅是一種多年研究尚不能確認的“新出現的因素”（emerging factor）。從循證醫學(xué)的原理，至少應有可復制的結果，有同類(lèi)研究的一致結果，才可能有足夠力度的證據給予建議。
美國喬治敦大學(xué)醫學(xué)中心家庭醫學(xué)系教授肯尼·林（Kenny Lin）指出，Hcy是心血管疾病和腦卒中風(fēng)險增加的標志物。然而，有證據表明，雖然服用葉酸可以降低Hcy水平，但并不能對有或沒(méi)有高血壓的人起到預防腦卒中的作用?！八晕也⒉粫?huì )給我的患者為此而服用葉酸。我不知道與其他人種相比，華人體內葉酸的平均水平是高還是低，但是，考慮到它（指 Hcy，編者注）對腦卒中發(fā)生并無(wú)影響，所以我對所有高血壓病人控制血壓都采取同樣的措施（指給降壓藥，而不是給葉酸＋降壓藥，編者注）?！?
芝加哥大學(xué)醫學(xué)院高血壓綜合研究中心主任喬治·巴克里斯（George Bakris）在回答《中國新聞周刊》提問(wèn)時(shí)指出，有大量的觀(guān)察與回顧性數據將高Hcy水平與高血壓和腦卒中聯(lián)系起來(lái)，但并沒(méi)有任何適當的對照性研究支持這樣的因果關(guān)系。巴克里斯說(shuō)，所有的研究都表明，對于通過(guò)補充葉酸來(lái)降低Hcy水平從而預防腦卒中，將來(lái)還需要進(jìn)一步的研究。他說(shuō)，“多吃綠葉蔬菜將非常有用，限制鈉的攝入則是確定的答案?！?
03
科學(xué)與商業(yè)
2008年，《中華內科》雜志發(fā)表了一篇題為《有效控制“H型”高血壓——預防卒中的新思路》的文章，通訊作者是胡大一（據此認為，是胡大一首先提出“H型”高血壓的概念，的觀(guān)點(diǎn)遭到胡大一的否認，編者注），另一位作者則是徐希平。文章開(kāi)頭便寫(xiě)道：一項6城市研究數據表示，我國成年高血壓患者中伴有高同型半胱氨酸血癥者約占75％（男性占91％，女性占60％）。這類(lèi)伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓，我們定義為“H型”高血壓。
盡管H型高血壓相關(guān)理論是由霍勇與徐希平等人提出來(lái)的，但是如今，這篇文章卻被媒體當作H型高血壓的最早出處，胡大一則被當作這一理念的始作俑者。2011年，《大河健康報》在一篇題為《H型高血壓最兇猛》的報道中就寫(xiě)道：“在我國，較早提出H型高血壓概念的，是中華醫學(xué)會(huì )心血管病分會(huì )主任委員胡大一教授，時(shí)間是2008年?！?
當《中國新聞周刊》記者就此詢(xún)問(wèn)胡大一時(shí)，他解釋說(shuō)：“H型高血壓是我提出來(lái)的，但是在我的文章里，‘H型’都要加引號。當時(shí)，是徐希平帶著(zhù)他的研究結果找到我要合作。我看了他提供的文獻后，認為這個(gè)方向可以探索，因此就與他合寫(xiě)了那篇文章。對于‘H型’高血壓，我當時(shí)提倡的是要大膽假設，認真求證?？墒乾F在，這個(gè)概念已經(jīng)變成了一個(gè)商業(yè)行為。他們總拿我做幌子，但是后來(lái)只要他們請我開(kāi)會(huì )發(fā)言，我都質(zhì)疑這件事?！?
胡大一說(shuō)，他與劉力生都曾被一同邀請參加CSPPT，擔任專(zhuān)家顧問(wèn)。但是后來(lái)他發(fā)現，“這項研究的發(fā)起者是制藥企業(yè)，目的是推動(dòng)其產(chǎn)品依葉片的銷(xiāo)售。在實(shí)驗實(shí)施過(guò)程中，主要控制流程的也是企業(yè)，專(zhuān)家委員會(huì )并未起主導作用?！币虼?，他與劉力生都退出了項目。
劉力生也表示，從科學(xué)角度出發(fā)，她完全支持霍勇做這樣的研究。因此，她接受了邀請，擔任該項目的指導委員會(huì )主席。但后來(lái)，她也退出了項目?！盎粲碌脑囼炞龀隽岁?yáng)性結果，這個(gè)很好。但這又和藥廠(chǎng)聯(lián)系在一起，他們到處宣傳H型高血壓，就有給藥廠(chǎng)做廣告的嫌疑。徐希平放棄在美國享受生活而回國創(chuàng )業(yè)，也很不容易。他現在是雙重身份，既是科學(xué)家又是商人，他可以說(shuō)（這事），但我不能跟著(zhù)說(shuō)?！?
劉力生解釋說(shuō)，通過(guò)吃葉酸控制Hcy水平來(lái)降低心腦血管病的風(fēng)險，國際上過(guò)去對此曾有過(guò)很多研究，大多數都是陰性結果——也就是沒(méi)有作用。最著(zhù)名的是Polypill（多效丸），即把4種降壓藥加葉酸及阿司匹林合在一起制成藥片，讓高血壓患者服用，但也沒(méi)有獲得成功。因此，近年來(lái)，國際上對于用葉酸治療Hcy來(lái)預防心血管病的總體態(tài)度是趨于否定的。而霍勇發(fā)在《柳葉刀》上的文章，主要是薈萃了那些取得陽(yáng)性結果的試驗（劉力生的意思是，霍勇引用的這些試驗數據是小眾的，非主流的，編者按）。
至于CSPPT，劉力生指出，雖然研究選取了兩個(gè)地方，但這并不是一個(gè)多中心的試驗，兩個(gè)點(diǎn)都是同一組研究者在做，這難以避免系統誤差?！八麄冞@套理論現在也只是學(xué)說(shuō)之一，還有待更多的研究來(lái)驗證?！?
對此，李建平解釋說(shuō)，美國多年前就在面粉里強制添加葉酸。因此，在美國葉酸試驗大部分都無(wú)法取得陽(yáng)性結果。而在葉酸水平低的國家，卻有一些成功的試驗。
然而，陳俊在上述文章中卻指出，北美食物添加葉酸導致中外研究結果不同的說(shuō)服力并不強。他列舉了SEARCH、NORVIT、WENBIT等一系列國外研究，都是在食物沒(méi)有添加葉酸的地區進(jìn)行的，其受試者基線(xiàn)血清葉酸濃度并不高于CSPPT，但它們都沒(méi)有得出應用葉酸可減少心腦血管發(fā)病的結論。
北京某頂級醫院心內科主任醫師張成光（化名）指出，“流行病學(xué)意義上的高Hcy與卒中存在正相關(guān)關(guān)系”與“在臨床上降低Hcy就能有效降低卒中風(fēng)險”之間，并不能直接畫(huà)等號。這在臨床醫學(xué)上有很多其他類(lèi)似的例子。比如絕經(jīng)前的女性由于受雌激素保護，心血管疾病的患病率要比男性低。但絕經(jīng)期女性如果補充雌激素，卻并不能使其心血管獲益，并且還會(huì )有其他副作用。
在美國西雅圖執業(yè)的華裔心血管科醫生高磊在接受《中國新聞周刊》采訪(fǎng)時(shí)表示，在美國，他從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)H型高血壓這一說(shuō)法，也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)高血壓患者需要通過(guò)吃葉酸來(lái)控制Hcy水平。據了解，美國心臟協(xié)會(huì )／美國心臟病學(xué)會(huì )的實(shí)踐指南工作組（2014）及歐洲心血管疾病臨床實(shí)踐指南（2012）也都沒(méi)有把Hcy作為心血管疾病的病因因素。
張成光認為，盡管現在業(yè)界對H型高血壓相關(guān)理論質(zhì)疑很多，但他們的研究結果畢竟發(fā)表在《柳葉刀》與《JAMA》這樣的高影響因子的醫學(xué)期刊上，研究本身的科學(xué)性與學(xué)術(shù)水平并不能輕易否定?！艾F在科學(xué)上對此有爭議也是很正常的現象。令大家感到似乎有些不妥的是，霍勇作為依葉藥物試驗的主導者，又同時(shí)參加了CSPPT這樣一個(gè)純科學(xué)的研究。而通常情況下，藥物的研發(fā)者是不能參與這樣的項目的?！?
他告訴記者，雖然依葉在北京地區進(jìn)入了醫保，但他所在的醫院并沒(méi)有采購。在平時(shí)門(mén)診看病時(shí)，他也會(huì )關(guān)注高血壓患者的Hcy水平，如果認為需要治療，會(huì )推薦他們購買(mǎi)含有葉酸的維生素（依葉比維生素貴多了，編者注）。
04
風(fēng)口浪尖
2013年，依葉進(jìn)入國家藥物基本目錄，在北京、廣東和山東等省市的藥品招標中，依葉也進(jìn)入這些地區的基本藥物市場(chǎng)。據媒體報道，奧薩每年市場(chǎng)銷(xiāo)售量的增長(cháng)率都超過(guò)100％，2013年銷(xiāo)售量是1.3億元，2014年上半年的銷(xiāo)售量就達到了上年全年的銷(xiāo)售量（暴利面前，不淡定?。?。
奧薩自稱(chēng)對依葉的推銷(xiāo)是一種“立體化營(yíng)銷(xiāo)模式”，2014年還被評為“中國醫藥營(yíng)銷(xiāo)十大案例”之一。奧薩模式可以從媒體的公開(kāi)報道中窺得一斑：2014年，奧薩與山東榮成市政府合作，啟動(dòng)了“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”，為納入管理的高血壓患者提供依那普利葉酸片（此為該藥的通用名，其商品名即依葉）等國家基本藥物政策優(yōu)惠。
此外，在山東威海和青島、陜西渭南、江蘇連云港、浙江鄞州等地，奧薩都與當地政府部門(mén)合作，開(kāi)展腦卒中篩查的政府民生工程。
劉力生與胡大一都直言，依葉是把兩個(gè)最便宜、最容易獲取的藥合在一起，卻成了國家一類(lèi)新藥，賣(mài)出了高價(jià)，還在很多地區進(jìn)入了醫保，這實(shí)在令人費解（科學(xué)家鉆了審批者不懂行的空子？）。
按照2007年版《藥品注冊管理辦法》的規定，國家一類(lèi)新藥是指在藥品注冊分類(lèi)中屬于第一個(gè)類(lèi)別的藥品?；瘜W(xué)藥品一類(lèi)，指未在國內外上市銷(xiāo)售的藥品。從上述規定可以看出，國家一類(lèi)新藥具有非常高的創(chuàng )新性，代表了我國藥品注冊分類(lèi)中藥物創(chuàng )新的最高水平（依葉片，高在哪里？編者注）。
據記者查詢(xún)，一盒能吃半個(gè)月的依那普利片，最便宜的只賣(mài)3元錢(qián)，一瓶能吃一個(gè)月的葉酸最便宜的只要7塊多一點(diǎn)，而依葉片在網(wǎng)上零售的價(jià)格是每盒40多元到60多元不等，一盒只能吃7天（價(jià)差十多倍）。
霍勇團隊曾這樣回應外界的質(zhì)疑：“有人認為，把依那普利和葉酸做成固定劑量復方制劑不是很大創(chuàng )新。事實(shí)上，與一般降壓藥的復方不同，依那普利葉酸片的創(chuàng )制，首先解決的是降壓藥與葉酸的復方能夠帶來(lái)額外獲益的問(wèn)題。
其次是這種額外獲益在CSPPT發(fā)表以前是存在爭議的。正是CSPPT的研究成果在完美地回答了葉酸預防腦卒中有效的同時(shí)，確立了依那普利葉酸片作為具有全新適應癥和確切臨床療效的創(chuàng )新藥物的重要地位。
第三，CSPPT也確立了依那普利葉酸片的配方中所含葉酸是預防腦卒中的最佳劑量?！保ɑ粲碌囊馑?，依葉片巨貴，是因為的確高大上，還不包括二合一的工藝問(wèn)題，搬運問(wèn)題等等，編者注）
《中國新聞周刊》通過(guò)撥打手機和短信留言的方式聯(lián)系霍勇本人，均未得到回應。按照李建平的說(shuō)法，他們還將另一種降壓藥氨氯地平與葉酸相結合，研發(fā)出新的復方制劑“氨葉”，目前已經(jīng)通過(guò)了藥監局的審批，將很快上市。
1月15日，《中國新聞周刊》向奧薩醫藥研究院常務(wù)副院長(cháng)王濱燕提出采訪(fǎng)該公司董事長(cháng)徐希平的要求，但截至記者發(fā)稿時(shí)為止，尚沒(méi)有得到該公司對采訪(fǎng)要求的答復，王濱燕也不再接聽(tīng)記者的問(wèn)詢(xún)電話(huà)。記者在向奧薩發(fā)出采訪(fǎng)申請后數日再次訪(fǎng)問(wèn)該公司網(wǎng)站時(shí)，顯示“網(wǎng)站目前正在升級”，因而無(wú)法訪(fǎng)問(wèn)。
實(shí)際上，徐希平曾經(jīng)是一個(gè)站在風(fēng)口浪尖上的人。1990年代中期，還在哈佛的徐希平，曾參與一項由美國國家衛生研究院（NIH）資助的群體遺傳研究計劃，在被研究對象并不完全知情的情況下，他在中國安徽安慶農村采集了大量血樣。截至2000年，進(jìn)行了哮喘、高血壓、肥胖癥、骨質(zhì)疏松等12個(gè)項目的疾病基因調查。
1999年，美國一些生命科學(xué)家從生命倫理的角度質(zhì)疑徐希平，引發(fā)了美國媒體關(guān)注。2002年，美國衛生與公共服務(wù)部下設的“人體保護研究辦公室”宣布，徐希平所主持的項目存在“廣泛而嚴重”的違規。哈佛大學(xué)隨即暫停了這些項目，并對徐希平進(jìn)行了譴責。哈佛大學(xué)校長(cháng)薩默斯在北京大學(xué)的一次演講時(shí)承認，哈佛在中國安徽農村進(jìn)行的人體研究“不僅是錯誤的，而且是極其錯誤的”。
在被美國方面調查之前，徐希平在中國的研究一直得到了國內媒體的正面報道，被奉為“愛(ài)國華人教授”“多年在國際生物醫學(xué)領(lǐng)域有學(xué)術(shù)聲望”“這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物”。而實(shí)際上，他在1993年才拿到哈佛大學(xué)公衛學(xué)院的科學(xué)碩士學(xué)位。
徐希平在哈佛大學(xué)的指導與合作者、哈佛公共衛生學(xué)院教授大衛·克里斯蒂安尼（David C. Christiani）對《中國新聞周刊》介紹說(shuō)，“徐希平在1980年代末到1990年代初在我系以研究助理（research associate）的身份工作，其后他成為助理教授，到2000年以后他離開(kāi)哈佛時(shí)是非終身制的副教授?！?
“安徽采血事件”當時(shí)在中美兩國均引起很大關(guān)注，國內媒體一度將徐希平貶為“生物海盜”“抽安徽人血的美國佬”。此后，徐希平曾在美國芝加哥伊利諾伊大學(xué)公共衛生學(xué)院工作。直到2006年，他被深圳市政府當作人才引進(jìn)回國，并在2008年成為中國旨在吸引高端海歸人才的“千人計劃”首批入選者。至此，徐希平再度被《人民日報》《南方日報》等媒體當作海歸人物進(jìn)行宣傳。
清華大學(xué)長(cháng)庚醫院臨床流行病學(xué)和生物統計室主任張嘯飛，對研究葉酸、Hcy及心腦血管疾病之間聯(lián)系的文獻進(jìn)行了梳理總結。他告訴《中國新聞周刊》，在2017年最新發(fā)表的一篇薈萃分析中，國際權威的循證醫學(xué)協(xié)作組織Cochrane團隊對CSPPT的研究結果做了評估分析，結果認為，與依那普利相比，依那普利加葉酸對卒中的影響結果不確定。
“Cochrane團隊指出，該臨床試驗為期5.4年，絕對風(fēng)險降低得非常低，僅為0.7％，意味著(zhù)需要治療非常多的人數才能達到1例患者得到獲益的結果，大概是每年需要485~2311名高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預防1例卒中。另外，在5.4年的觀(guān)察中，對照組1000人有34例卒中，試驗組有27例卒中，兩組在臨床上的差別是非常小的。在此基礎上，Cochrane團隊提出疑慮：雖然在統計學(xué)意義上，該臨床試驗對卒中的陽(yáng)性影響結果有顯著(zhù)性差別，但并不代表在日常生活中具有臨床意義?！?
中國是一個(gè)擁有2.5億患者的高血壓大國，腦卒中又是高血壓給人體帶來(lái)的最嚴重的后果，提出通過(guò)補充葉酸來(lái)降低Hcy水平能夠降低高血壓患者腦卒中發(fā)生的風(fēng)險，無(wú)疑具有公共衛生方面的意義。然而，H型高血壓理論不僅在國際上并未得到公認，而且即使在國內心血管學(xué)界也有各種不同意見(jiàn)。
中國高血壓防控長(cháng)期的領(lǐng)軍人物、89歲的劉力生透露說(shuō)，《中國高血壓防治指南》是由中國高血壓聯(lián)盟受?chē)倚l計委疾控局委托修訂的，最新版目前已經(jīng)大致定稿，最終沒(méi)有將H型高血壓列為正式病名，關(guān)于Hcy的標準也維持在原有的15微摩爾／升。該指南預計將于2018年3月正式對外發(fā)布。（作者：錢(qián)煒 原刊：中國新聞周刊 來(lái)源：鳳凰網(wǎng)）
爭議公開(kāi)化以后，胡大一教授公開(kāi)發(fā)布以下言論回應相關(guān)關(guān)切：
胡大一：
堅守常識和證據，不要偏離心血管疾病預防的大方向
——談同型半胱氨酸
近來(lái)，在網(wǎng)絡(luò )上廣泛流傳一篇《同型半胱氨酸水平是最準確的獨立健康指標》，閱讀量100000+，不僅廣大公眾，而且臨床與公衛界業(yè)內人士也在質(zhì)疑。一位我極敬重的公共衛生界的老專(zhuān)家給我發(fā)來(lái)個(gè)微信，轉發(fā)了這篇文章，接著(zhù)問(wèn)：“真的嗎？”
昨天在北醫的同學(xué)朋友圈微信中也見(jiàn)到一條評論：“20年前，我的一位研究生就做了這個(gè)課題，文章也發(fā)表了，但我至今仍不能確定同型半胱氨酸是否是獨立危險因素?！薄耙驗檠C醫學(xué)的樣本有各方面的局限性，同時(shí)循證研究結果卻得到矛盾的結論?！薄巴桶腚装彼嶙鳛橐粋€(gè)體內的基礎生化底物，其作用有復雜多樣方向，作為一種疾病的單一危險因子有機理與邏輯上的困惑”。
動(dòng)脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）包括冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化所致的缺血性卒中和外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的明確危險因素為：膽固醇（尤其低密度脂蛋白膽固醇--壞膽固醇）升高、高血壓、糖尿病和煙草（包括各種使用方式與二手煙）。高同型半胱氨酸血癥僅是一種多年研究尚不能確認的“危險因素”（emergingfactor）。
諸多流行病學(xué)研究顯示，高同型半胱氨酸血癥與心血管病風(fēng)險有相關(guān)性。但大樣本高質(zhì)量的臨床前瞻干預研究中大多結果是陰性的。薈萃這些研究的結果也不支持把高同型半胱氨酸血癥作為獨立的ASCVD的危險因素。
文中講到“另一項研究表明，如果把同型半胱氨酸水平從16個(gè)單位降至6個(gè)單位，就可把心臟病患者的心血管病風(fēng)險下降75%！”這根本不是一個(gè)高質(zhì)量大規模的隨機臨床試驗。首先，這個(gè)75%是相對風(fēng)險下降，不是絕對風(fēng)險下降。樣本小、事件少的研究非常容易夸大干預效果。所有降血壓、降血糖、降膽固醇、戒煙控煙這些非常明確的ASCVD危險因素的干預研究都未見(jiàn)到這種風(fēng)險下降。實(shí)際上，至今高質(zhì)量的臨床研究均未看到通過(guò)降同型半胱氨酸減少冠心病致命非致命心肌梗死的風(fēng)險。在降膽固醇、降血壓基礎上，任何其他干預，包括降血糖都很難看到冠心病，包括致命/非致命心肌梗死的顯著(zhù)下降。
關(guān)于缺血性卒中的臨床試驗結果是混雜的。陽(yáng)性結果主要來(lái)自中國的一項研究，但這項研究的發(fā)起設計是制藥企業(yè)，目的是推動(dòng)其產(chǎn)品依葉片的銷(xiāo)售。在試驗實(shí)施過(guò)程中主要控制流程的也是企業(yè)，專(zhuān)家委員會(huì )并未起主導作用。從循證醫學(xué)的原理，至少應有可復制的結果，有同類(lèi)研究的一致結果，才能有足夠力度的證據給予建議。而研究主要目的與產(chǎn)生的社會(huì )效果是推廣“依那普利和葉酸”的復方藥片（依葉片），并附加基因多態(tài)性檢測。有什么證據對所有高血壓患者做這種基因多態(tài)性檢測，再根據基因多態(tài)性檢測來(lái)選用“依葉片”？
通過(guò)基因多態(tài)性來(lái)個(gè)體化選擇藥物，包括研究最多的華法林與氯吡格雷都與臨床實(shí)踐廣泛應用存有差距，都未被指南作為明確推薦。而且把兩個(gè)最便宜、容易獲取的藥物合在一起，把藥物賣(mài)成天價(jià)，帶來(lái)的誤導是扭轉了高血壓患者降血壓是第一位的，降血壓是硬道理的主線(xiàn)。
文中關(guān)于降同型半胱氨酸減少癌癥與老年癡呆的結論也缺乏有說(shuō)服力的前瞻臨床干預研究。這方面臨床獲益最明確的是缺乏葉酸所致的胎兒神經(jīng)管發(fā)育不良、脊柱裂等先天缺陷。
說(shuō)高同型半胱氨酸血癥是“最準確”的獨立健康指標，顯然是用吸引人們的眼珠的“標題”，片面夸大了這一問(wèn)題，誤導慢病防控的主流與大方向。
這篇文章出來(lái)后，很多醫學(xué)界同仁提出質(zhì)疑與異議。對我國推售依葉片的研究與做法也日益引起同行的反對。對這些事關(guān)民眾健康的問(wèn)題，需要更多人發(fā)聲。我以此文拋磚引玉，期盼大家爭鳴討論。
胡大一
2017年11月
以下為霍勇教授觀(guān)點(diǎn)：
霍勇：
降低同型半胱氨酸
——動(dòng)脈粥樣硬化防治的中國處方
深圳奧薩研發(fā)的依那普利葉酸片（簡(jiǎn)稱(chēng)“依葉”）獲得國家衛生計生委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì )和中國醫師協(xié)會(huì )高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì )組織編寫(xiě)的《高血壓合理用藥指南》（第2版）“A級證據”（最高級別證據）和“I級推薦”（最高級別推薦），全文發(fā)表于人民衛生出版社《中國醫學(xué)前沿雜志（電子版）》2017年第7期，這是中國高血壓創(chuàng )新藥歷史上首次在預防心腦腎硬終點(diǎn)事件（降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，降低復合心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險以及延緩慢性腎功能進(jìn)展）適應癥領(lǐng)域獲得此級別證據和推薦，其循證醫學(xué)證據分別來(lái)自于北大醫院霍勇教授（中華醫學(xué)會(huì )心血管分會(huì )前主任委員）領(lǐng)銜的CSPPT研究（發(fā)表在JAMA雜志）和南方醫院侯凡凡院士領(lǐng)銜的CSPPT-CKD研究（發(fā)表在JAMA內科學(xué)雜志），這兩項研究均獲得《國家十二五重大新藥創(chuàng )制科技專(zhuān)項》支持，CSPPT研究成果還獲得2016年《國家科技進(jìn)步二等獎》。
已有研究證實(shí)，通過(guò)有效降低同型半胱氨酸可減少動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生。
同型半胱氨酸（Homocysteine,HCY）升高是心腦血管事件的獨立危險因素。近年來(lái)，我國的心腦血管疾病的發(fā)病、死亡率逐年上升，其中動(dòng)脈粥樣硬化（AS）導致的死亡占50%左右。
中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )前任主任委員、北京大學(xué)第一醫院霍勇教授團隊通過(guò)多年研究，證實(shí)HCY升高對于A(yíng)S有致病作用，通過(guò)有效降低HCY可減少動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生。
1. 補充葉酸被證實(shí)可有效降低HCY、預防心腦血管事件。
Q：關(guān)于HCY的研究結果，HCY與心腦血管疾病之間有什么關(guān)系？高同型半胱氨酸血癥（HHCY）有什么危害？
霍勇教授：此前國際上已有循證醫學(xué)研究結果證實(shí)，HHCY可致使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病。
我們團隊將美國相關(guān)研究結合中國的研究成果進(jìn)行薈萃分析發(fā)現，在大部分人群中，HCY升高最主要的原因就是因為葉酸缺乏，通過(guò)補充葉酸，減少HCY，確實(shí)能夠有效地預防心腦血管事件，整個(gè)降低的幅度大約為18%。
安慶研究是第一個(gè)中國人大型長(cháng)期隨訪(fǎng)研究，結果證明HHCY在中國人群心腦血管事件的致病作用是明顯的，例如HCY水平＜10 μmol/L、10～20μmol/L，20～30 μmol/L，＞30 μmol/L，對應的心腦血管事件死亡會(huì )逐漸增加。
2015年我們發(fā)布了的CSPPT研究，得到了一個(gè)劃時(shí)代的結果：在隨機雙盲的兩組高血壓的患者中，4.5年的隨訪(fǎng)顯示，補充葉酸同時(shí)降壓比起單純降壓，能額外減少21%的腦卒中的發(fā)生。由于中國人群普遍存在HCY偏高、葉酸缺乏，CSPPT研究只是看到腦卒中，對于像冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化疾病的影響，還要進(jìn)一步的研究。
2. 引起HCY升高的因素是多方面的，所以補充葉酸之外，仍需要探索其他降低HCY方式，目前有研究證實(shí)盾葉薯蕷降低HCY的作用，但機制仍需進(jìn)一步研究。
Q：HCY升高是心腦血管疾病的獨立危險因素，我們已經(jīng)知道降低HCY最安全有效的方式是補充葉酸，除了補充葉酸之外，臨床上有哪些干預措施降低HCY的水平？
霍勇教授：通過(guò)20年的研究，我們發(fā)現HCY升高的最主要、最普遍的原因是葉酸缺乏。
維生素B12、B6作為輔酶的成分參與蛋氨酸循環(huán)，它們的缺乏也可以導致HCY的升高。因此，理論上說(shuō)，補充葉酸、維生素B12、B6都可以降低HCY的水平。
但2017年的薈萃分析顯示：?jiǎn)窝a充葉酸可以降低心腦血管事件的發(fā)生率；補充葉酸+維生素B6+維生素B12卻是無(wú)效的。加拿大WEISP研究同樣得出了陰性結果，而且這一研究顯示，補充B12反而增加心血管事件發(fā)生率，研究者分析認為這可能與維生素B12在體內可以生成氰化物相關(guān)，在心功能不好的病人中增加心血管事件。
我們團隊的研究中也看到盾葉薯蕷具有降低HCY作用，并且對于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也有一定的作用，可以在臨床上使用，作為有益補充，但關(guān)于盾葉薯蕷降低HCY的機制仍需進(jìn)一步研究。
3. 控制HCY可認為是動(dòng)脈粥樣硬化防治的中國處方。
Q: 考慮到人種的原因，以控制HCY為目標對于我們國家心腦血管疾病的防治，會(huì )有什么影響？對此您有什么建議？
霍勇教授：根據HCY升高的水平，＞10 μmol/L就叫做HHCY。按照這個(gè)標準，我國約有50%的人HCY＞10 μmol/L，處于HHCY狀態(tài)；按照HHCY真正引起動(dòng)脈粥樣硬化的量效關(guān)系，實(shí)際上從5 μmol/L以上就有致動(dòng)脈粥樣硬化作用。
我們呼吁更多同仁跨入HCY的研究之門(mén)，建立以HCY普遍升高為主要特點(diǎn)的中國人的動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)病危險因素的研究。通過(guò)干預、有效的預防減少中國的心腦血管事件的發(fā)生，共同努力以期中國心腦血管疾病的發(fā)病死亡拐點(diǎn)的早日到來(lái)。
考慮到中國人群普遍存在的HHCY，所以控制HCY這一舉措可認為是從中國人群特點(diǎn)出發(fā)而考慮的動(dòng)脈粥樣硬化防治的中國處方。
小 結
關(guān)于HCY的研究盡管已有50年的歷史，但到今天對其認識仍不全面。
研究證明，補充葉酸是有效的降低HCY的方式；葉酸合并其他B族維生素未必有效；盾葉薯蕷可能為臨床治療上的有益補充，但其作用機理仍需進(jìn)一步研究。因此，應當建立以高HCY為主要特點(diǎn)的中國人群中動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病危險因素的研究，通過(guò)臨床干預、有效預防，減少心腦血管事件的發(fā)生。
如果以動(dòng)脈粥樣硬化這一類(lèi)疾病，結合高血壓、H型高血壓、高膽固醇血癥、高血糖這些因素為抓手，控制得當，期待可以看到心腦血管事件發(fā)病死亡下降的拐點(diǎn)。
