170億肺癌市場(chǎng)：恒瑞、信達、百濟對戰默克、羅氏、BMS，競爭格局如何？
日期：2018/11/18
肺癌是我國第一大癌癥，每年新發(fā)患者超過(guò)70萬(wàn)，但是在我國未被滿(mǎn)足的臨床需求巨大。根據2015年NCCR預估當年國內新發(fā)肺部腫瘤病例為73.3萬(wàn)例，占所有新發(fā)癌癥的17%，是我國第一大癌癥。按組織學(xué)類(lèi)型，肺癌分為小細胞肺癌(占比13%-15%)和非小細胞肺癌(幾種類(lèi)型統稱(chēng)，占比85%-87%)；其中40%患者診斷時(shí)已是晚期，治療上仍以傳統化療為主，治療效果較差、毒副反應強，晚期肺癌的兩年生存率僅17%，新的藥物和治療方案亟待開(kāi)發(fā)。
另外PD-(L)1抑制劑已經(jīng)全面進(jìn)入晚期肺癌治療領(lǐng)域，非晚期領(lǐng)域拓展使用藥市場(chǎng)在不斷擴大。目前美國FDA已批準、以及臨床結果明顯優(yōu)效的PD-1(L)1治療方案已經(jīng)覆蓋了晚期肺癌一線(xiàn)和二線(xiàn)治療。
晚期肺癌二線(xiàn)治療領(lǐng)域，PD-(L)1抑制劑單藥治療明顯優(yōu)于傳統化療，基本可實(shí)現去“去化療”。
而在一線(xiàn)治療領(lǐng)域，PD-(L)1抑制劑已在除驅動(dòng)突變外所有類(lèi)型肺癌領(lǐng)域顯示出比傳統治療更好的臨床效果，甚至部分亞型患者可以完全擺脫化療藥物；后續在開(kāi)發(fā)的聯(lián)合用藥有望完全擺脫傳統化療；而在非晚期肺癌領(lǐng)域，化療后鞏固治療、術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療領(lǐng)域已陸續獲批或在開(kāi)發(fā)中，將進(jìn)一步擴大PD-(L)1抑制劑肺癌市場(chǎng)；從臨床角度來(lái)看，過(guò)去幾十年形成的肺癌治療“金標準”將面臨改寫(xiě)。
視線(xiàn)轉向國內，國內肺癌市場(chǎng)1+3格局良好，市場(chǎng)空間可達150-170億元。晚期肺癌的關(guān)鍵領(lǐng)域在于一線(xiàn)治療，我們認為每一個(gè)細分亞型的不同用藥方案都應該當成一個(gè)新藥(新的臨床解決方案)。Pembrolizumab是目前在NSCLC領(lǐng)域最大贏(yíng)家，進(jìn)入國內將是國產(chǎn)廠(chǎng)家的最大競爭對手；Nivolumab在一線(xiàn)領(lǐng)域多項研究折戟，目前僅限于二線(xiàn)治療；Atezolizumab的非鱗NSCLC一線(xiàn)治療為聯(lián)合貝伐珠單抗的四藥聯(lián)合方案，自有產(chǎn)品協(xié)同性提高，但成本相對較高。
國內廠(chǎng)家僅恒瑞、百濟和信達布局肺癌的一線(xiàn)治療并處于領(lǐng)先位置，其中恒瑞醫藥的亞型覆蓋和用藥方案最多，部分亞型上具有差異化競爭優(yōu)勢；而后發(fā)企業(yè)在相同適應癥上將面臨更大的臨床開(kāi)發(fā)難度。
進(jìn)口產(chǎn)品國內肺癌市場(chǎng)布局差異較大
BMS的nivolumab(納武利尤單抗)已經(jīng)在2018年6月獲得中國NMPA批準上市，商品名歐狄沃，用于晚期非小細胞肺癌(鱗癌/非鱗癌，無(wú)EGFR/ALK異常)的二線(xiàn)治療，其獲批數據Checkmate078已在上文論述。Nivolumab成為第一個(gè)進(jìn)入國內肺癌市場(chǎng)的PD-(L)1單抗抑制劑。Nivolumab以及其他在研PD-/L1單抗抑制劑在肺癌其他治療領(lǐng)域臨床開(kāi)發(fā)將在2018-2019年陸續揭曉。
BMS的Nivolumab已獲批晚期NSCLC二線(xiàn)治療，其在晚期NSCLC一線(xiàn)領(lǐng)域仍然充滿(mǎn)挑戰，Checkmate227國內部分仍在進(jìn)行中，但根據前期披露的Part1數據，其在一線(xiàn)治療領(lǐng)域的綜合療效并不理想。
除此之外，其在國內晚期NSCLC一線(xiàn)領(lǐng)域的還有Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合含鉑雙藥標準治療(SoC)的方案，該方案采用雙免疫單抗聯(lián)合含鉑雙藥標準化療，相較于Pembrolizumab的單免疫藥物聯(lián)合含鉑雙藥標準化療，若要獲取更大的綜合優(yōu)勢風(fēng)險較高。Nivolumab針對EGFR突變陽(yáng)性、T790M陰性晚期NSCLC的二線(xiàn)治療研究(Checkmate722)，國內EGFR突變患者占比較高，而T790M陰性尚無(wú)有效的靶向治療藥物，臨床需求很大。此外，針對可手術(shù)患者術(shù)前/術(shù)后輔助治療，Nivolumab亦有布局，但該領(lǐng)域研究所需觀(guān)察時(shí)間較長(cháng)。
在小細胞肺癌領(lǐng)域，FDA已有條件批準Nivolumab用于晚期小細胞肺癌二線(xiàn)治療；國內，Nivolumab開(kāi)展了一項二線(xiàn)治療即checkmate311，2018年10月14日，BMS公告該研究未達到主要終點(diǎn)OS，Nivolumab將無(wú)緣國內晚期小細胞肺癌二線(xiàn)治療。此外，BMS還在拓展廣泛期小細胞肺癌化療后的鞏固治療，預計在2019-2020年獲批。
默克的Pembrolizumab仍然是沿用原有的開(kāi)發(fā)策略，將會(huì )是國內企業(yè)在該領(lǐng)域最大的競爭者晚期NSCLC二線(xiàn)治療領(lǐng)域聚焦PD-L1陽(yáng)性、無(wú)EGFR/ALK突變的患者，類(lèi)似FDA批準的Keynote010。在一線(xiàn)領(lǐng)域，國內共有兩項Pembrolizumab三期在研，分別是針對PD-L1陽(yáng)性的單藥方案和針對鱗癌的聯(lián)合SoC方案；但是卻沒(méi)有覆蓋PD-L1陰性的非鱗癌患者。Pembrolizumab是目前在晚期NSCLC領(lǐng)域的bestinindication的PD-(L)1單抗抑制劑，2018年9月12日CDE已經(jīng)受理其晚期NSCLC一線(xiàn)治療上市申請，將會(huì )成為該領(lǐng)域國內企業(yè)的最大競爭對手。
此外MSD與輝瑞合作的PD-L1單抗抑制劑Avelumab在研的一項一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性的III期臨床計劃招募65例國內受試者，但是該研究國內患者數較少、其次進(jìn)度較靠后，后續無(wú)太大優(yōu)勢。
羅氏的Atezolizumab有望進(jìn)入國內晚期NSCLC二線(xiàn)治療，一線(xiàn)治療恐失之交臂Atezolizumab已經(jīng)憑借OAK研究獲得FDA批準晚期NSCLC二線(xiàn)治療，其在國內的二線(xiàn)III期臨床亦將于2019年揭曉。針對晚期NSCLC一線(xiàn)治療領(lǐng)域，Impower150研究也證實(shí)ABCP(Atezolizumab+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑)優(yōu)于貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑的標準化療，該方案已向FDA提交sBLA，然而該方案優(yōu)勢并不明顯(詳見(jiàn)上文分析)。
Impower150研究的286個(gè)臨床中心無(wú)一在國內，其涉及中國人群的一線(xiàn)治療III期臨床有三項，IMpower110和Impower132僅對PFS有獲益(詳見(jiàn)上文)；而另外一項III期臨床針對不適合任何含鉑雙藥方案的晚期NSCLC，該適應癥患者比例較少。
在NSCLC晚期治療領(lǐng)域之外，羅氏還開(kāi)展了一項涉及國內患者術(shù)后輔助治療的III期臨床，采用Atezolizumab序貫含鉑輔助化療的用藥方案，該研究預計要到2026年才能完成。
阿斯利康的Durvalumab在國內NSCLC市場(chǎng)競爭力較弱，SCLC領(lǐng)域或可獲取部分市場(chǎng)如上文所述，阿斯利康的Durvalumab在晚期NSCLC一線(xiàn)治療領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)并不順利，MYSTIC研究失敗。其主要針對中國人群的III期研究，受試者均為PD-L1高表達，尚未得知其PD-L1分層標準是否沿用MYSTIC研究的25%抑或是Keynote024的50%，根據MYSTIC研究的結果推測，該研究很難實(shí)現OS和PFS獲益。
而針對FDA已批準的IIIA或IIIB期無(wú)法手術(shù)化療后鞏固治療的研究并未在國內開(kāi)展；術(shù)后輔助治療領(lǐng)域國內僅計劃招募170名受試者，受試者過(guò)少。在小細胞肺癌領(lǐng)域開(kāi)展了與IMpower133類(lèi)似的方案，預計在2023年完成，進(jìn)度上落后較多。
綜合進(jìn)口的PD-(L)1單抗抑制劑在國內肺癌市場(chǎng)的布局情況，晚期NSCLC二線(xiàn)治療領(lǐng)域，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab均會(huì )成為國產(chǎn)PD-(L)1的有力競爭對手；而在晚期NSCLC一線(xiàn)治療領(lǐng)域，Pembrolizumab可能是唯一的有力進(jìn)口競爭者，與上文分析的國外市場(chǎng)一致。在非晚期治療領(lǐng)域，Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab均有布局國內市場(chǎng)，但是該領(lǐng)域研究耗時(shí)較長(cháng)，進(jìn)口企業(yè)并沒(méi)有多大的領(lǐng)先優(yōu)勢。在小細胞肺癌領(lǐng)域，Atezolizumab和Durvalumab均布局晚期一線(xiàn)治療，將成為國產(chǎn)產(chǎn)品的有力競爭者。
國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑緊隨進(jìn)口產(chǎn)品，國產(chǎn)三品種迎戰進(jìn)口產(chǎn)品
國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑在肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌)布局的靠前的主要產(chǎn)品有恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、信達生物的信迪利單抗，其余還有君實(shí)生物的特瑞普利單抗和基石藥業(yè)的CS1001，上述僅CS1001為PD-L1單抗抑制劑，其余均為PD-1抑制劑。
目前，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗穩健+創(chuàng )新方案進(jìn)度領(lǐng)先，一線(xiàn)組織學(xué)類(lèi)型全覆蓋，聯(lián)合阿帕替尼二線(xiàn)ORR超過(guò)40%晚期NSCLC二線(xiàn)治療領(lǐng)域，恒瑞醫藥開(kāi)展了兩項II期臨床，分別是卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗單藥方案。
2018年ASCO年會(huì )上，恒瑞醫藥發(fā)布聯(lián)合阿帕替尼研究的部分數據，納入研究的27例受試者，其中15例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(250mgqd)治療，另外12例接受卡瑞利珠單抗(200mgQ2W)+阿帕替尼(375mgqd)治療，治療過(guò)程中阿帕替尼375mg組出現劑量不耐受調整阿帕替尼的劑量，最后17例數據有效，總體客觀(guān)緩解率41.2%(7/17)；中位無(wú)進(jìn)展生存期在阿帕替尼250mg組為24周，375mg組尚未到達；嚴重不良反應發(fā)生率為14.8%(4/27)，主要為發(fā)熱、上消化道出血、疼痛、類(lèi)感染反應和肺炎。這項結果雖然入組受試者較少，但有幾個(gè)突出的結果：
首先是27例受試者中有23例攜帶EGFR突變。其次阿帕替尼低劑量(250mg)組，客觀(guān)響應率(ORR)30.8%，在上述進(jìn)口產(chǎn)品獲批的晚期NSCLC二線(xiàn)治療中，絕大部分ORR低于20%。
然后阿帕替尼低劑量(250mg)組的mPFS為24周，接近6個(gè)月，而在Pembrolizumab單藥二線(xiàn)治療PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的mPFS僅5.2個(gè)月。
最后是治療相關(guān)嚴重不良反應發(fā)生率與進(jìn)口產(chǎn)品相當。該用藥方案有望成為晚期NSCLC(尤其是EGFR突變)的二線(xiàn)治療治療最優(yōu)選擇；同時(shí)聯(lián)合阿帕替尼使恒瑞醫藥的產(chǎn)品產(chǎn)生協(xié)同效應，更大的發(fā)揮自有產(chǎn)品的價(jià)值。
在晚期NSCLC一線(xiàn)治療領(lǐng)域，聯(lián)合SoC的基礎上探索更創(chuàng )新的治療方案恒瑞醫藥針對非鱗NSCLC(排除EGFR/ALK突變)的III臨床即將完成，將會(huì )成為首個(gè)完成晚期NSCLC一線(xiàn)治療III期臨床的國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑。其受試者入排標準和用藥方案類(lèi)似Keynote189(聯(lián)合培美曲塞和卡鉑的標準化療)，主要終點(diǎn)為中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)，成功概率較高，卡瑞利珠單抗有望成為首個(gè)進(jìn)入晚期NSCLC一線(xiàn)治療領(lǐng)域的國產(chǎn)PD-(L)1單抗抑制劑。在晚期鱗狀細胞NSCLC一線(xiàn)治療治療領(lǐng)域，入排標準和用藥方案參照默克的keynote407，聯(lián)合SoC治療，獲得優(yōu)效結果的概率較高。
在上述兩項聯(lián)合聯(lián)合標準治療(SoC)的III期外，恒瑞醫藥還開(kāi)展了卡瑞利珠聯(lián)合BP102(貝伐珠單抗)治療PD-L1陽(yáng)性的晚期非鱗狀NSCLC(EGFR/ALK野生型)II期臨床(一線(xiàn))，探索在PD-L1陽(yáng)性NSCLC更優(yōu)的治療方案，同時(shí)產(chǎn)生更好的產(chǎn)品協(xié)同作用；該方案針對PD-L1陽(yáng)性患者，類(lèi)似在Keynote042方案上添加抗血管的BP102，可能做出更優(yōu)效的結果。
百濟神州的替雷利珠單抗方案上緊隨Pembrolizumab百濟神州的替雷利珠單抗在晚期NSCLC的布局共有三項III期，其中二線(xiàn)治療領(lǐng)域1項III，替雷利珠單抗對照多西他賽；一線(xiàn)治療領(lǐng)域2項III期，均為替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑標準化療對照標準化療，組織學(xué)類(lèi)型上覆蓋鱗癌和非鱗癌；3項III期的入排標準和用藥方案類(lèi)似默克的相關(guān)研究，試驗成功的概率較高，同時(shí)一線(xiàn)領(lǐng)域覆蓋NSCLC全組織學(xué)類(lèi)型；百濟神州的替雷利珠單抗在時(shí)間上較恒瑞醫藥略落后。
信達生物的信迪利單抗緊隨百濟，一線(xiàn)方案略有差異信達生物針對晚期NSCLC同樣有三項III期在研，其中1項二線(xiàn)治療的III期僅針對鱗狀NSCLC；2項III期為一線(xiàn)治療，其中針對非鱗癌的III期方案與百濟神州類(lèi)似，而針對鱗癌的III期試驗方案中，雖然也是聯(lián)合含鉑雙藥標準化療(SoC)，但是信達選用的SoC是順鉑/卡鉑+吉西他濱，不同于默克和百濟神州選擇的紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案。其余在NSCLC領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)產(chǎn)品中，君實(shí)生物選擇的是EGFR突變型且T790M陰性的非鱗非小細胞肺癌患者在一線(xiàn)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的二線(xiàn)治療，用藥方案為特瑞普利單抗+培美曲塞+卡鉑，目前II期臨床預計2019年完成，觀(guān)察終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率(ORR)。
基石藥業(yè)的PD-L1單抗抑制劑CS1001則選擇的是和阿斯利康Durvalumab獲批的不可手術(shù)的III期NSCLC(同步/序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展)鞏固治療相同的策略，參照PACIFIC研究的進(jìn)度，這項研究預計將在2020年后完成。
小細胞肺癌領(lǐng)域僅恒瑞醫藥和百濟神州有布局，各開(kāi)展了一項II期臨床(二線(xiàn)治療)，恒瑞醫藥選擇的是聯(lián)合阿帕替尼方案，具有一定創(chuàng )新性；百濟神州選擇的是聯(lián)合含鉑雙藥(順鉑/卡鉑+依托泊苷)，類(lèi)似IMpower133的IO+SoC方案。
本文內容整理自廣發(fā)證券研報：《PD-1系列之肺癌篇——戰略重地格局良好》
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