又一重磅“神藥”獲批，針對17種癌癥，有效率高達75%

日期：2018/11/29

【云端導讀】

11月26日，抗癌藥物L(fēng)arotrectinib已經(jīng)在美國正式上市。該藥品由Bayer和Loxo Oncology公司共同研發(fā)。Larotrectinib是第一個(gè)正式批準上市的口服TRK抑制藥物，同時(shí)也是第一個(gè)與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥“。該藥品可針對17種癌癥精準抗癌，有效率高達75%。

一款精準抗癌藥，在美國FDA正式上市，針對17種腫瘤，有效率可高達75%。這是有史以來(lái)第一款TRK抑制藥物，第一款與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥。對于腫瘤無(wú)法切除，或已經(jīng)轉移的晚期患者有奇效，這無(wú)疑是最最振奮人心的重磅好消息，人類(lèi)醫學(xué)史上的又一偉大創(chuàng )舉和傳奇。

美國上市時(shí)間：2018年11月26日

批準單位：美國食品和藥物管理局（FDA）

藥物名稱(chēng)：Vitrakvi（又名Larotrectinib）

藥物功效：有效對抗由單一罕見(jiàn)基因突變驅動(dòng)的各種癌癥

針對群體：患有實(shí)體腫瘤的成人和兒童患者

制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研發(fā)

1、何時(shí)上市？

美國時(shí)間11月26日，抗癌藥物L(fēng)arotrectinib已經(jīng)在美國正式上市。Bayer和Loxo Oncology公司聯(lián)合宣布，FDA已加速批準了其上市的時(shí)間。

Larotrectinib成為了第一個(gè)正式批準上市的口服TRK抑制藥物，同時(shí)也是第一個(gè)與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)（tumor-agnostic）的“廣譜”抗癌藥。

在國內的上市時(shí)間目前并未公布。但進(jìn)口生物制劑通常要經(jīng)歷幾個(gè)月到幾年的審批時(shí)間。

2、適應年齡？

嬰兒至老年人均可適用。

3、能治療什么？

可有效治療的類(lèi)型：肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌等17種

Vitrakvi用于治療攜帶NTRK基因融合（(gene fusion)）的成人和兒童，局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者，并且沒(méi)有產(chǎn)生已知的抗性突變，是轉移性的或手術(shù)切除可能導致嚴重發(fā)病率，沒(méi)有有效替代治療方案的。LOXO-101是一個(gè)靶向藥，針對的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。

簡(jiǎn)單來(lái)講這個(gè)新藥不需要考慮癌癥的發(fā)生區域，這就意味著(zhù)不管什么癌種（組織/細胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Vitrakvi進(jìn)行治療。

所以，癌癥患者可去做一下基因檢測，一定去看看檢測報告有沒(méi)有這個(gè)基因融合。如果有，那么就很有可能被該藥物治愈！

4、多久會(huì )見(jiàn)效？

根據FDA公布數據顯示，73%的患者反應時(shí)間為6個(gè)月以上，63%的患者反應時(shí)間為9個(gè)月以上，39%的患者反應時(shí)間為12個(gè)月以上。

美國FDA：“精準抗癌，有效率高達75%”！

5、價(jià)格多少，能不能用得起？

昨晚Loxo Oncology公司也公布這款新藥的價(jià)格：

• 成人膠囊批發(fā)采購費用：32,800美元，30天用量

• 兒童口服液配方的費用：起價(jià)為每月11,000美元，根據患者的表面積計算

高昂的價(jià)格也引起了患者家庭的質(zhì)疑。

目前拜耳公司表示，患者不會(huì )負擔不起，大多數患者的每月自付費用將為20美元或更低。

他們公司將幫助患者支付昂貴的費用，并將免費提供Vitrakvi，同時(shí)制定保險詳細信息。如果患者負擔不起藥物，由拜耳資助的慈善機構將免費提供該藥物，拜耳還承諾，如果患者在治療的前3個(gè)月沒(méi)有顯示臨床成效，將會(huì )退還保險公司或個(gè)人等支付者所有花費。

larotrectinib的前世今生

TRK融合是一種基因異常，指的TRK基因與其他基因融合，據估計，這種異常的發(fā)生占常見(jiàn)腫瘤的0.5% ~ 1%，但在某些罕見(jiàn)腫瘤中所占比例超過(guò)90%，例如唾液腺癌、某種青年型乳腺癌和嬰兒型纖維肉瘤中，TRK融合在腫瘤發(fā)生早期即出現，并在腫瘤生長(cháng)和播散過(guò)程中持續存在。

不同于以往的靶向藥物，Larotrectinib是新一代具備高度特異性的口服TRK抑制劑，同時(shí)也是一款從早期開(kāi)發(fā)時(shí)期開(kāi)始就針對特定基因突變，而不針對特定癌癥種類(lèi)的廣譜腫瘤藥，可用于所有表達有原肌球蛋白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對某個(gè)解剖位置的腫瘤，這就使得它的治療范圍非常廣。

Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性藥物資格，用于TRK融合基因突變陽(yáng)性的成人及兒童的不可手術(shù)切除或轉移性實(shí)體瘤。

在2017年召開(kāi)的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）會(huì )議上，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的David Hyman博士公布了larotrectinib的早期臨床數據，數據顯示，Larotrectinib在廣泛的年齡和腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥中，具有持久的抗腫瘤活性作用和良好的耐受性，成為了2017 ASCO大會(huì )上的一匹黑馬。

時(shí)隔半年，2月新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）在線(xiàn)發(fā)表了larotrectinib（LOXO-101）同時(shí)進(jìn)行的三項安全性和有效性研究結果，研究顯示對于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療總體反應率為75％。

這三項研究包括成人I期研究，兒童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。結果顯示，無(wú)論患者的年齡或腫瘤類(lèi)型如何，Larotrectinib對TRK融合陽(yáng)性的癌癥患者均具有明顯且持久的抗腫瘤活性。

在今年10月份舉行的2018年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )會(huì )議（ESMO2018）上，一項關(guān)于larotrectinib治療涵蓋24種獨特腫瘤類(lèi)型的TRK融合癌癥成人及兒童患者的臨床數據顯示，總緩解率（ORR）為80%，部分緩解率（PR）為62%、完全緩解率（CR）為18%，在補充數據集中，ORR為81%、PR為65%、CR為17%。

另值得一提的是，為了應對耐藥問(wèn)題，Loxo已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第二代TRK融合基因突變抑制劑LOXO-195，用于治療那些對larotrectinib產(chǎn)生耐藥性的患者，

目前，LOXO-195也已獲得了頗為滿(mǎn)意的初步臨床數據，該數據此前已發(fā)表于美國癌癥研究學(xué)會(huì )（AACR）旗下的《Cancer Discovery》雜志上，通過(guò)對Larotrectinib耐藥的前2名患者治療顯示，經(jīng)LOXO-195治療獲得了緩解。

FDA局長(cháng)Scott Gottlieb表示：“對于larotrectinib的加速批準上市，標志著(zhù)治療癌癥的療法從基于人體起源組織向基于腫瘤遺傳特征轉變的重要一步，我們現在有能力讓合適的患者在正確的時(shí)間獲得匹配藥物的治療?！?

此前，Larotrectinib 就已獲得FDA快速審查資格

據 Pmlive 于 2018 年 5 月 30 日報道，Loxo Oncology 和拜耳聯(lián)合開(kāi)發(fā)的癌癥藥物 larotrectinib 獲得美國監管機構優(yōu)先審查資格，計劃將在 11 月 26 日之前得到 FDA 對其藥物的最終決定。 

美國監管機構正在對 TRK 抑制劑 Larotrectinib 治療具有神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合生物標記的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者進(jìn)行審查，這一方式不同于基于器官或癌癥開(kāi)始增長(cháng)組織的常規評審途徑。 

Larotrectinib 的臨床試驗結果在去年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）會(huì )議上發(fā)表，另外也可見(jiàn)于新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）的文章，該藥物在 TRK 融合癌癥中獲得 75% 的總體應答率（ORR），其中包括 13% 的完全應答和 62% 的部分應答。  

這項數據引發(fā)了市場(chǎng)對這家已建立五年的生物技術(shù)公司的興趣，因為分析師預測該藥可能會(huì )成為 10 億美元的產(chǎn)品，但前提是該公司和拜耳可以制定出如何有效地將藥物商業(yè)化并確定可以從中受益的患者。  

Loxo 和 Bayer 正在努力按照默克在美國的批準藥物 PD1 抑制劑 Keytruda（pembrolizumab）的路徑爭取人體各部位所有癌癥的批準，Keytruda 攜帶微衛星高度不穩定性（MSI-H）生物標記，是 FDA 首次批準的基于分子標記的癌癥藥物。 

 拜耳公司在去年 12 月收購了該項目，同意預付 4 億美元獲得 larotrectinib 的權利，包括正在開(kāi)發(fā)的后續藥物 LOXO-195，后者設計用于治療對 larotrectinib 或其他 TRK 抑制劑類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤。 

NTRK 融合蛋白可見(jiàn)于廣泛的腫瘤類(lèi)型，包括各種形式的結直腸癌，肺癌，甲狀腺癌，乳腺癌和腦癌，并且與腫瘤相關(guān)的開(kāi)發(fā)超過(guò) 30 年。直到后期才出現類(lèi)似 larotrectinib 的 TRK 抑制劑進(jìn)入臨床試驗，輔以腫瘤基因組測序，可用于識別可能從這些精準藥物治療中受益的患者。 

Loxo 曾估計，僅在美國，每年就可能有多達 5000 例新的 NTRK 陽(yáng)性腫瘤病例。 在開(kāi)發(fā)這種類(lèi)型的生物標志物靶向藥物方面有一項重大挑戰是每種單一腫瘤類(lèi)型的低發(fā)生率，這在整體上抵消了癌癥中廣泛分布的突變。  

為了解決這個(gè)問(wèn)題，Loxo 今年早些時(shí)候與 Illumina 建立了合作伙伴關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)一種名為 TruSight Tumor 170 的輔助診斷系統，該系統將使用測序來(lái)確定患者腫瘤是否攜帶廣泛的基因組特征。  

該系統還將測試患者是否有另一種突變，即 RET 融合蛋白，這是 Loxo 的 RET 抑制劑 LOXO-292 的靶標。診斷系統已在 2018 年 ASCO 會(huì )議上展示。