從毒品到抗抑郁藥：K粉“從良”記
日期：2019/5/11
近期，美國食品藥品管理局（FDA）批準的一款抗抑郁新藥令醫學(xué)界興奮不已。這款藥的主要成分與毒品氯胺酮（ketamine）有著(zhù)十分密切的關(guān)系。
氯胺酮就是大眾熟知的“K粉”，在過(guò)去幾十年里，它身上的標簽經(jīng)歷了從麻醉藥到毒品再到抗抑郁藥的轉變。
氯胺酮的“從良”僅僅是神經(jīng)活性物質(zhì)中的一個(gè)例子。目前被列為研究對象的致幻類(lèi)物質(zhì)還包括psilocybin（“魔術(shù)蘑菇”magic mushroom里的致幻成分）和MDMA（搖頭丸的主要成分）。美聯(lián)社報道稱(chēng)，這款新藥的獲批或將為后兩者鋪路。
在走進(jìn)氯胺酮的前世今生之外，本文還將呈現《知識分子》主編、清華大學(xué)藥學(xué)院教授魯白的獨家解讀。
除了“K粉”以外，氯胺酮還有很多綽號：“K” “K仔” “K他命” “笳”“嗨藥” “褲子” “下面”。
近日，它被賦予了新的“人設”。3月初，美國FDA批準了艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato）鼻噴霧劑用于抑郁癥的治療。但前提是，它必須與口服抗抑郁藥聯(lián)合使用，且只能用于其他療法無(wú)法產(chǎn)生作用的成年患者。
“艾氯胺酮”又是什么呢？通俗來(lái)講，它是氯胺酮的一半。嚴謹來(lái)說(shuō)，氯胺酮由兩個(gè)結構互成鏡像的化學(xué)物質(zhì)——對映異構體（enantiomer）——組成，艾氯胺酮是其中之一的S型鏡像異構體。
相比傳統抗抑郁藥，氯胺酮的主要優(yōu)勢是數小時(shí)內就能快速起效，尤其對急需緩解癥狀、無(wú)他路可走的患者來(lái)說(shuō)，更是及時(shí)雨。通過(guò)調節血清素系統起效的藥物（如氟西汀，又稱(chēng)百憂(yōu)解）則需要幾周甚至幾個(gè)月。
中南大學(xué)湘雅二醫院精神科的唐勁松和廖艷輝醫生向《賽先生》舉了一則真實(shí)病例：一位女士出現情緒低落、興趣下降的狀況，并有很強的自殺想法，被診斷為抑郁癥。由于她對病情感到絕望，強烈拒絕住院治療，也拒絕MECT（無(wú)抽搐電休克治療）和其他藥物。經(jīng)與患者和家屬商議，醫生采用氯胺酮靜脈滴注治療，滴注過(guò)程40分鐘。約10分鐘后，患者情緒有好轉；20分鐘，患者自覺(jué)情緒已好，不想自殺了。
然而，唐勁松醫生向《賽先生》表示，氯胺酮單次用藥比較安全，對抑郁癥、尤其是嚴重的自殺有很好的療效，但是長(cháng)期使用可能會(huì )有成癮問(wèn)題。
生產(chǎn)該藥的強生集團旗下的楊森制藥最近因這一新聞倍收關(guān)注。它將給千萬(wàn)個(gè)抑郁癥病人，尤其是對任何現有抗抑郁藥不反應的病人，帶來(lái)巨大的福音。華爾街分析師預測，到2022年，僅這個(gè)被叫做Spravato的藥物就會(huì )給制藥公司強生帶來(lái)每年超六億美元的銷(xiāo)售額。
（圖源：Janssen Global Services）
氯胺酮是如何誕生的呢？上世紀50年代，在底特律一間化學(xué)實(shí)驗室，一種名為PCP（普斯普劑、苯環(huán)己哌啶）的具有麻醉作用的致幻類(lèi)藥物被合成。之后，科學(xué)家們通過(guò)在動(dòng)物身上試驗，證明了PCP是一種非常有效的止痛麻醉劑。
氯胺酮是PCP的衍生物，作為醫用靜脈全麻藥品，在臨床上具有安眠、鎮痛作用。1970年，氯胺酮正式獲得美國FDA批準。在越戰時(shí)期，它作為麻醉藥在軍營(yíng)中廣泛使用。直到今天，氯胺酮還是醫院里常用的麻醉劑，同時(shí)也作為動(dòng)物鎮定劑使用。
不過(guò)，氯胺酮被更多人熟知，是因其上世紀八九十年代起獲得的派對毒品身份，又名K粉。2001年，原國家藥品監督管理局在《關(guān)于氯胺酮管理問(wèn)題的通知》中規定，將氯胺酮原料藥按第二類(lèi)精神藥品進(jìn)行特殊管理。2003年，公安部將這一規定解讀為，氯胺酮“屬于毒品的范疇”。
（圖源：bu.edu）
隨著(zhù)科研的推進(jìn)，氯胺酮迎來(lái)了又一個(gè)角色轉變。人們發(fā)現，低劑量使用時(shí)，它能在幾小時(shí)內迅速緩解抑郁癥的癥狀，特別是對傳統藥物百憂(yōu)解有抗性的患者，效果明顯。
據統計，雖然出現了百憂(yōu)解等作用于腦血清素系統的抗抑郁藥，仍有近740萬(wàn)重度抑郁癥患者無(wú)法從傳統的藥物和治療方法中獲得解脫。（血清素是使大腦產(chǎn)生快樂(lè )感的神經(jīng)遞質(zhì)之一。 ）
早在2000年，耶魯大學(xué)精神病系的Robert Berman、John Krystal和Dennis Charney等在附近小醫院，用氯胺酮給抑郁癥病人注射，居然很快得到緩解。一開(kāi)始大家不太相信，后來(lái)逐漸被驗證。此后，眾多研究試圖揭開(kāi)氯胺酮的面紗，以最終開(kāi)發(fā)更有效、更安全的抗抑郁藥物。
由于氯胺酮已是FDA批準的麻醉鎮定劑，盡管診所或醫院精神科可以將這樣的藥物改做他用——即標簽外用藥（off label use）——來(lái)治療抑郁癥患者，但氯胺酮本身不能再申專(zhuān)利，無(wú)法進(jìn)行知識產(chǎn)權的保護。所以很多公司試圖研制出藥效類(lèi)似、使用方便又可以有專(zhuān)利保護的新藥，搶占這一巨大的市場(chǎng)。
強生公司便是其中一家，它研制的這款艾氯胺酮鼻噴霧劑，在2018年取得了突破性創(chuàng )新療法的身份（breakthrough therapy designation），并于2019年初經(jīng)FDA審批通過(guò)上市。它既克服了靜脈注射的不便，而且對映異構體的致幻等副作用較小，并以此取得了專(zhuān)利保護。
但也有科學(xué)家認為，強生公司為了獲得專(zhuān)利，不用混合型的氯胺酮，決定用其S構型的分子，命名為S氯胺酮，無(wú)需研制，又搖身一變成為鼻噴霧劑，在2018年居然得到“突破性創(chuàng )新療法”的身份，并于2019年初經(jīng)FDA審批通過(guò)上市。這樣的“妙招”，未免難以阻止有些人狐疑：這是不是有點(diǎn)大藥廠(chǎng)不勞而獲的感覺(jué)？靠大的勢力把舊藥變成自己的“新藥”？
（圖源：flipboard.com）
當然，該藥也不是沒(méi)有問(wèn)題。FDA藥物評估和研究中心精神病學(xué)產(chǎn)品部代理主任Tiffany Farchione在一份聲明中表示: “出于安全考慮，這種藥物只能由受限制的分銷(xiāo)系統提供，而且必須在認證的醫療機構進(jìn)行使用?！?
這款藥物的使用需要在醫護人員的監督下進(jìn)行，不可帶離醫院或診所。和氯胺酮相似，艾氯胺酮也可能引發(fā)一些分離和幻覺(jué)等癥狀，所以療后必須觀(guān)察至少兩個(gè)小時(shí)。
同時(shí)，有科學(xué)家指出，鼻腔噴霧劑劑量低，并存在藥水部分流入喉嚨而非被直接吸收的可能性，也會(huì )給它的有效性打折扣。目前可知氯胺酮在70%的重度抑郁患者身上起效，藥效平均維持4-7天左右。對于反復頻繁用藥是否仍可緩解癥狀，是否會(huì )造成藥物上癮，并無(wú)定論。
耶魯大學(xué)的精神疾病專(zhuān)家Gerard Sanacora，曾參與該藥臨床試驗。他在接受《自然》采訪(fǎng)時(shí)表示，艾氯胺酮不能被看成是下一個(gè)百憂(yōu)解，因為科學(xué)家對氯胺酮機制的細節還知之甚少，也不了解長(cháng)期使用后的人體反應，所以短期內不會(huì )成為治療抑郁癥的第一選擇。
不過(guò)，Sanacora也認為，這款藥有望幫助到嚴重抑郁的患者?！斑@些人原本沒(méi)有希望——現在你給了他們希望，單單這一點(diǎn)就是非常偉大的?！?Sanacora對《自然》說(shuō)道。
另外，也有科學(xué)家認為，強生選擇S型是否對了還有疑問(wèn)的余地。
魯白談氯胺酮研發(fā)和臨床研究
《賽先生》：您最初是如何了解氯胺酮的？
魯白：最早了解到氯胺酮，是我在美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，簡(jiǎn)稱(chēng)NIH）工作的時(shí)候，當時(shí)我的實(shí)驗室就在 Husseini Manji的實(shí)驗室隔壁，我們兩家一起開(kāi)lab meeting，還共同培養研究生和博士后。Manji 是NIH精神情緒障礙部的負責人，Carlos Zarate是他的部里的一位臨床助理研究員。氯胺酮的臨床驗證實(shí)驗就是在NIH 的臨床研究中心做的。
最初聽(tīng)到Carlos的結果，我們都興奮不已；偉大的發(fā)現就發(fā)生在我們的身邊！ 2008年Manji離開(kāi)NIH去了工業(yè)界，成為強生公司神經(jīng)科學(xué)治療部門(mén)的全球負責人。他很快就啟動(dòng)研發(fā)這個(gè)藥。在他的大力推動(dòng)下，這款神奇的化合物終于成為一個(gè)能為大量病人減除痛苦的新型抗抑郁藥。
《賽先生》：氯胺酮在歷史上有很多不同的用途，和它的劑量有關(guān)嗎？
魯白：是的。我們了解氯胺酮需要掌握三個(gè)劑量水平：最大的劑量被用作麻醉劑，它曾經(jīng)在越戰中大放異彩；中等劑量有很強的致幻作用，這是K粉成為被濫用的毒品的主要原因——因為它有致幻作用，可以用來(lái)模擬精神分裂癥，因此它在減除幻視幻聽(tīng)等精神癥狀的藥品，如氟哌啶醇（haloperidol，主要用于治療精神分裂癥、躁狂癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥）等藥物的研發(fā)中，立下了汗馬功勞；再低一點(diǎn)的劑量，發(fā)現它可以迅速抗抑郁，也是近來(lái)氯胺酮備受媒體關(guān)注的主要原因。
《賽先生》：氯胺酮的臨床研究和新藥開(kāi)發(fā)對我們有哪些啟示？
魯白：這是從臨床研究到藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)成功案例，它有幾個(gè)方面的啟示。
首先是臨床研究的重要性。所謂臨床研究，是指臨床以疾病的診斷、治療、預后、病因和預防為主要內容的研究，一般以人體（主要是病人）為研究對象。氯胺酮的抗抑郁作用，是在病人身上做臨床研究時(shí)發(fā)現的。這一類(lèi)探索性的臨床研究不同于以制藥為目的的臨床I, II, III期試驗。在發(fā)達國家如美國一流大學(xué)的附屬醫院，NIH等，臨床研究做得相當好。目前中國非常缺乏真正的臨床研究，大部分與醫學(xué)有關(guān)的研究，都停留在對疾病相關(guān)機理的基礎研究或者單純的臨床資料總結。
第二是醫師科學(xué)家的重要性。在美國等發(fā)達國家，有一大批“醫師科學(xué)家”， 他們也看病人，但很多時(shí)間和精力用于臨床研究。很多疾病是他們發(fā)現的，所以以他們的名字命名，例如阿爾茨海默病，帕金森病等等。大多數疾病的診斷標準是他們制定的。當然，他們的研究工作為很多疾病找到了治療方法。很多原創(chuàng )性的藥物是通過(guò)臨床研究發(fā)現的。氯胺酮成為抗抑郁藥，我當年在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可沒(méi)，他們兩人都是醫師科學(xué)家。然而，目前中國很少這方面的人才。
第三個(gè)啟示是如何將臨床研究的成果轉化為病人可以用的藥品，并在商業(yè)上取得成功。我曾經(jīng)在葛蘭素史克做藥物研發(fā)，我們在考慮要不要啟動(dòng)某個(gè)靶點(diǎn)的新藥研發(fā)時(shí)，要反復討論考慮五個(gè)要素：
1）如果這個(gè)藥研發(fā)成功的話(huà)，醫生會(huì )不會(huì )開(kāi)處方給病人（如果與現有藥的相對優(yōu)勢不明顯，醫生就不會(huì )開(kāi)）；
2）病人會(huì )不會(huì )用（如果沒(méi)有明顯的藥效或其他方面的優(yōu)勢如用藥方便，病人就不會(huì )用）；
3）市場(chǎng)有多大（因為不能收回成本，大藥企一般不會(huì )研發(fā)，除非可以定價(jià)很高）；
4）保險公司會(huì )不會(huì )報銷(xiāo)（不能進(jìn)醫保，好藥病人買(mǎi)不起）；
5）研發(fā)難不難（創(chuàng )新可以構筑壁壘，但研發(fā)太難失敗率高）。
在艾氯胺酮抗抑郁藥這個(gè)例子里面，前面3項不言而喻。艾氯胺酮用了氯胺酮的對映異構體，同樣有效但副作用較小。該藥研發(fā)創(chuàng )新不太難，又可以實(shí)現專(zhuān)利保護，使研發(fā)的藥品很快成為商品。
信息來(lái)源：健康界
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